Kombinationen af ACE-hæmmer eller AT-II antagonist + NSAID + diuretika øger risikoen for såkaldt "Triple Whammy" (en tredobbelt belastning af nyrerne). ACE/AT-II kan dilatere den efferente arteriole fra glomerulus, mens NSAID kan medføre kontraktion af den afferente arteriole til glomerulus. Diuretika medfører nedsat volumen i karbanen. Alle tre effekter kan i sig selv nedsætte det hydrostatiske tryk i glomerulus og dermed filtrationen (GFR). Samtidig brug øger derfor risikoen for nyresvigt betydeligt. Det er ikke sikkert belyst, om lavdosis ASA også øger risikoen for Triple Whammy.  Risikoen er størst hos ældre og ved i forvejen nedsat nyrefunktion. 

Samtidig brug af enalapril og diclofenac førte i en kasuistik til hyperkaliæmi hos en 82-årig kvinde med atriel hypertension og diabetes mellitus. Interaktionen menes at være farmakodynamisk: ACE-hæmmere øger retentionen af kalium i nyrerne (som følge af formindsket frigivelse af aldosteron), mens en kendt bivirkning af NSAID'er ligeledes er forøget retention af kalium. 

Der er i litteraturen ikke lokaliseret andre studier eller kasuistikker omhandlende interaktion mellem ACE-hæmmere og antiinflamm./antirheum midler, non-steroide, hvorfor en klasseeffekt ikke kan beskrives. 

Enalapril og diclofenac

Et studie med 12 ældre forsøgspersoner viste tydeligt fald i GFR (fra 81 til 29 ml/min) ved indtagelse af diclofenac efter forudgående indtagelse af enalapril. Mekanismen er ikke klarlagt, Juhlin T, Erhardt LR et al, 2007.

I en kasuistik beskrives det, hvordan samtidig brug af enalapril (20 mg/12H; taget i 2 år op til episoden) og diclofenac (2x 50 mg; tilføjet 3 uger før episoden) resulterede i ekstremt høje niveauer af kalium, samt højt blodsukker (23,92 mmol/L), kreatinin og urea, lav natrium og metabolisk acidose hos en 82-årig kvinde, som i de sidste 30 år havde været i behandling for diabetes mellitus (metformin, 850 mg/8H) og atriel hypertension. På et EKG fandt man endvidere de typiske tegn på hyperkaliæmi (høje T-takker på præ-cordiale leads, forlænget QRS-kompleks, lave P-takker). Der var ikke tegn på, at nyreskade ved hændelsen.  Efter indgift af calcium-gluconat (IV), insulin-NaCl (efterfulgt af glucose-insulin da hendes plasmaglukose faldt til under 13 mmol/L) og Na-bikarbonat normaliserede hendes værdier sig. Årsagen menes at skulle findes i, at en kendt bivirkning af NSAID'er er øget retention af kalium, specielt hos ældre patienter med diabetes mellitus, hypertension, hvilket i kombination med en ACE-hæmmer (som via en inhibering af aldosteronfrigivelse fra binyren fører til øget renal retention af kalium) førte til hyperkaliæmi. Rogulj D, Hauptfeld M et al, 2010

Enalapril og indometacin

Fem studier viser, at idomethacin reducerer enalaprils blodtrykssænkende effekt med 12-32% grundet fald i plasmarenin og dermed natriumretention, Salvetti A, Abdel-Haq B et al, 1987; Polonia J, Boaventura I et al, 1995; Morgan TO, Anderson A et al, 2000;  Duffin D, Leahey W, Brennan G, Johnston GD.The effects of indomethacin on the antihypertensive responses to enalapril and lisinopril Br J CLin Pharmacol (1992) 34, 456P; Morgan T og Anderson A, 1993.

Lisinopril og celecoxib

Et studie med 178 patienter i behandling med lisinopril finder, at tillæg af behandling med celecoxib (400 mg/dag) ikke ændrede det gennemsnitlige 24 timers blodtryk signifikant, dog ses forhøjede blodtryk fire timer efter dosering af celecoxib, White WB, Kent J et al, 2002. 

Lisinopril og indometacin

Lisinoprilbehandlede hypertonikere får nedsat effekt af lisinopril ved kombinationsbehandling med 100-150 mg indomethacin daglig, Fogari R, Zoppi A et al, 2002; Duffin D, Leahey W et al 1992.

Dog viser et studie på 16 patienter ingen forskel på på blodtryk mellem indomethacin og placebo ved kombination med lisinopril, Shaw W, Shapiro D, Antonello J, Cressman M, Vlasses P, Oparil S. Indomethacin does not blunt the antihypertensive effect of lisinopril. Clin Pharmacol Ther 1987, 41, 219.

Lisinopril/hydrochlorthiazid og sulindac

Et studie med 15 patienter kunne ikke påvise ændringer i det med lisinopril og hydroclorthiazid nedsatte BT hos hypertonikere med arthrose ved indgift af sulindac, Bhagat K, 2001.

Lisinopril/hydrochlorthiazid og diclofenac 

Et studie med 15 patienter kunne ikke påvise ændringer i det med lisinopril og hydroclorthiazid nedsatte BT hos hypertonikere med arthrose ved indgift af diclofenac, Bhagat K, 2001.

Lisinopril/hydrochlorthiazid og ibuprofen

Et studie med 15 patienter kunne ikke påvise ændringer i det med lisinopril og hydroclorthiazid nedsatte BT hos hypertonikere med arthrose ved indgift af ibuprofen, Bhagat K, 2001.

Et studie med 15 hypertensive forsøgspersoner (55-76 år) viste, at ved samtidig indgift i 2x1 måned, med en mellemliggende washout måned, af lisinopril/hydrochlorthiazid (10/6,25-20/12,5 mg/dag) og ibuprofen (400-600 mg t.i.d.) blev den antihypertensive effekt af lisinopril/hydrochlorthiazid nedsat, idet systolisk blodtryk steg med 7,7% (11,2 mmHg)  i den første måned og 6,7% (9,7 mmHg) i anden måned sammenlignet med når disse patienter fik lisinopril/hydrochlorthiazid alene. Det diastoliske blodtryk steg også signifikant, Pavlicevic I, Kuzmanic M et al, 2008.

Lisinopril/hydrochlorthiazid og piroxicam

Et studie med 14 hypertensive forsøgspersoner (55-76 år) viste, at ved samtidig indgift i 2x1 måned, med en mellemliggende washout måned, af lisinopril/hydrochlorthiazid (10/6,25-20/12,5 mg/dag) og piroxicam (10-20 mg/dag) blev den antihypertensive effekt af lisinopril/hydrochlorthiazid nedsat, idet systolisk blodtryk steg med 9,4% (14 mmHg) i den første måned og 8,6 % (12,8 mmHg) i anden måned sammenlignet med når disse patienter fik lisinopril/hydrochlorthiazid alene. Det diastoliske blodtryk steg også signifikant, Pavlicevic I, Kuzmanic M et al, 2008.  

Trandolapril(/hydrochlorthiazid) og celecoxib

Et studie finder ingen statistisk signifikante forskelle i døgnblodtryk bortset fra, at fire timer efter indgift af celecoxib forekommer kortvarige stigninger i blodtrykket, Izhar M, Alausa T et al, 2004.

Trandolapril og indomethacin

Et studie med 17 patienter finder, at indomethacin ikke påvirker trandolaprils blodtrykssænkende effekt, Pritchard G, Lyons D et al, 1996.

Supplerende litteratur: Palmer R, Weiss R et al, 2003; Reitblat T, Zamir D et al, 2002; Seelig CB, Maloley PA et al, 1990; Brouwers JR og de Smet PA, 1994; de Leeuw PW, 1996; Houston MC, 1991; Johnson AG, Nguyen TV et al, 1994; Pritchard G, Lyons D et al, 1997.

Ramipril og naproxen

Randomiseret, dobbeltblindet studie, hvor 44 hypertensive patienter med osteoarthritis indgik.

Efter 4 ugers wash-out af antihypertensiv behandling, udvalgtes forsøgspersoner med SBT ≥ 140mmHg og/eller DBT ≥ 90 mmHg. De blev behandlet med ramipril 5 mg i en 8 ugers titreringsperiode. Efter 4 uger udgik forsøgspersoner med ukontrolleret blodtryk. Hvis DBT > 90 mmHg opjusteredes til dobbeltdosis, og BP < 140/90 fortsatte med startdosis. Herefter blev halvdelen behandlet med naproxen 500 mg SID i 2 uger. I klinik sås signifikant forhøjet SBT/DBT 6,8/4,6 mmHg (p < 0,01). I dagtimer, om natten samt ambulant 24 t senere, sås tilsvarende stigninger. Der sås kke signifikant forskel i HR med og uden samtidig behandling med naproxen. Mulig mekanisme: ACE-I inhiberer nedbrydning af bradykinin, hvilken har vist at øge vasodilaterende PG syntese og således bidrager til hypotensiv effekt af ACE-I. NSAIDS inhiberer arachidonsyre-metabolisme i COX pathway, hvilket leder til supprimeret PG syntese Gualtierotti R, Zoppi A et al, 2013a. 

"Triple Whammy" ved ACE-hæmmere/AT-II antagonister + NSAID + diuretika
Kombinationen af ACE-hæmmer eller AT-II antagonist + NSAID + diuretika øger risikoen for såkaldt "Triple Whammy" (en tredobbelt belastning af nyrerne). 1)Loboz. Drug combinations and impaired renal function – the ‘triple whammy’. Br J Clin Pharm 2005;59:239-43. 2)Camin RM, Cols M, Chevarria JL, et al. Acute kidney injury secondary to a combination of renin-angiotensin system inhibitors, diuretics and NSAIDS: “The Triple Whammy”. Nefrologia. 2015;35(2):197-206. [PubMed ID 26300514] 3)Fournier JP, Sommet A, Durrieu G, Poutrain JC, Lapeyre-Mestre M, Montastruc JL; French Network of Regional Pharmacovigilance Centres. More on the “Triple Whammy”: antihypertensive drugs, non-steroidal anti-inflammatory agents and acute kidney injury - a case/non-case study in the French pharmacovigilance database. Ren Fail. 2014;36(7):1166-1168. [PubMed ID 24826803] 4)Lapi F, Azoulay L, Yin H, Nessim SJ, Suissa S. Concurrent use of diuretics, angiotensin converting enzyme inhibitors, and angiotensin receptor blockers with non-steroidal anti-inflammatory drugs and risk of acute kidney injury: nested case-control study. BMJ. 2013;346:e8525. [PubMed ID 23299844]