Ifølge produktresumeer for Entresto og Neparvis reduceredes Cmax og AUC for furosemid med henholdsvis 50 % og 28 % ved samtidig administration med sacubitril/valsartan. Furosemid havde ingen betydelig indvirkning på sacubitril/valsartans farmakokinetik.

Ifølge produktresume for valsartan medførte samtidig indgift af furosemid ingen betydelig indvirkning på valsartans farmakokinetik. 

To studier har ikke fundet klinisk relevant farmakokinetisk interaktion ved samtidig indgift af valsartan og hydrochlorthiazid.

Der er ikke lokaliseret yderligere undersøgelser eller kasuistikker, som beskriver interaktion mellem øvrige angiotensin II antagonister og diuretika, kaliumtabende.

Triple Whammy

Kombinationen af ACE-hæmmer eller AT-II antagonist + NSAID + diuretika øger risikoen for såkaldt "Triple Whammy" (en tredobbelt belastning af nyrerne). ACE/AT-II kan dilatere den efferente arteriole fra glomerulus, mens NSAID kan medføre kontraktion af den afferente arteriole til glomerulus. Diuretika medfører nedsat volumen i karbanen. Alle tre effekter kan i sig selv nedsætte det hydrostatiske tryk i glomerulus og dermed filtrationen (GFR). Samtidig brug øger derfor risikoen for nyresvigt betydeligt. Det er ikke sikkert belyst, om lavdosis ASA også øger risikoen for Triple Whammy. Risikoen er størst hos ældre og ved i forvejen nedsat nyrefunktion.  

Furosemid og losartan (AT-II antagonister/ACE-hæmmere + loop-diuretika + NSAID: "Triple Whammy"

Kombinationen af ACE-hæmmer eller AT-II antagonist + NSAID + diuretika øger risikoen for såkaldt "Triple Whammy" (en tredobbelt belastning af nyrerne). 

1)Loboz. Drug combinations and impaired renal function – the ‘triple whammy’. Br J Clin Pharm 2005;59:239-43. 

2)Camin RM, Cols M, Chevarria JL, et al. Acute kidney injury secondary to a combination of renin-angiotensin system inhibitors, diuretics and NSAIDS: “The Triple Whammy”. Nefrologia. 2015;35(2):197-206. [PubMed ID 26300514] 

3)Fournier JP, Sommet A, Durrieu G, Poutrain JC, Lapeyre-Mestre M, Montastruc JL; French Network of Regional Pharmacovigilance Centres. More on the “Triple Whammy”: antihypertensive drugs, non-steroidal anti-inflammatory agents and acute kidney injury - a case/non-case study in the French pharmacovigilance database. Ren Fail. 2014;36(7):1166-1168. [PubMed ID 24826803] 

4)Lapi F, Azoulay L, Yin H, Nessim SJ, Suissa S. Concurrent use of diuretics, angiotensin converting enzyme inhibitors, and angiotensin receptor blockers with non-steroidal anti-inflammatory drugs and risk of acute kidney injury: nested case-control study. BMJ. 2013;346:e8525. [PubMed ID 23299844]

Valsartan og furosemid

Samtidig indgift af sacubitril/valsartan og furosemid har ingen betydelig indvirkning på sacubitril/valsartans farmakokinetik. Dog reduceredes Cmax og AUC for furosemid med henholdsvis 50 % og 28 %. Mens der ikke var nogenrelevant ændring i urinvolumen, var urinsekretionen af natrium reduceret i mellem 4 og 24 timer eftersamtidig administration SPC for Entresto, 2015 og SPC for Neparvis 2016.

Candesartancilexetil og hydrochlorothiazid

Et trevejs placebokontrolleret cross-over studie Jonkman JH, van Lier JJ et al, 1997 med 18 raske forsøgspersoner undersøgte effekten af substanserne candesartancilexetil og hydrochlorthiazid på hinanden. Effekten af candesartancelexetil (16 mg) på hydrochlorthiazid (25 mg) var en lille men signifikant nedgang i AUC for hydrochlorthiazid på ca. 15 % (p<0,01). Interaktionen bedømmes ikke til at være klinisk relevant. Der blev ikke fundet nogen ændringer i andre farmakokinetiske parametre. Effekten af hydrochlorthiazid på candesartancilexetil var en stigning i AUC på ca. 20 % og en stigning i Cmax på 23 %. Hverken T½ eller Tmax blev ændret. Da der ikke var nogen øget antihypertensiv effekt af dette, bedømmes dette til ikke at være klinisk relevant.

Olmesartan og hydrochlorthiazid

Kreutz R, Bolbrinker J et al, 2006 har i et interaktionsstudie på 24 raske forsøgspersoner fundet, at samtidig behandling med olmesartan 20 mg x 1 og hydrochlorthiazid 25 mg x 1 nedsætter AUC og Css for hydrochlorthiazid med max 10 %, hvilket ikke skønnes klinisk relevant.

I et randomiseret åbent studie fik 28 raske forsøgspersoner enten olmesartan medoxomil 20 mg alene, hydrochlorthiazid 12,5 mg alene eller dem begge i kombination. Studiet var inddelt i to faser, hvor der i første fase blev målt på enkelt dosis i et crossover forsøg og i anden fase fik 14 af forsøgspersonerne kombinationsbehandlingen med de angivne mængder en gang dagligt i 7 dage, hvilket var nok til at opnå steady-state. Der blev ikke fundet signifikante farmakokinetiske interaktioner, Liu D, Jiang J et al, 2014.

Valsartan og hydrochlorthiazid  

I et multicenter, åbent studie fik 25 patienter med forhøjet blodtryk valsartan og hydrochlorthiazid (HCTZ). De første 6 dage fik de halv normaldosis og fra dag 7-17 normaldosis (valsartan 320 mg og HCTZ 25 mg). Man fandt ingen farmakokinetiske interaktioner mellem valsartan og HCTZ (Bhad P, Ayalasomayajula S et al, 2011)

I et open-label, randomiseret cross-over studie hos raske mænd, hvor deltagerne fik 160/320 mg valsartan og 12.5/25 mg hydrochlorthiazid, blev AUC for valsartan reduceret med 26-34%, Cmax for valsartan blev reduceret med 22-28%, AUC for hydrochlorthiazid blev reduceret med 3-14% og Cmax for hydrochlorthiazid blev reduceret med 6-7%. Effekten bedømmes til ikke at være klinisk relevant. Hedaya MA og Helmy SA, 2013