|
Klik på et bogstav for at se de begreber, der er forklaringer til.
- ACE-hæmmere: Angiotensin Converting Enzyme hæmmere. ACE-hæmmere nedsætter aktiviteten af renin-angiotensin-aldosteron-systemet ved at hæmme omdannelsen af angiotensin I til II, hvorved universel vasodilatation uden sympatikusaktivering indtræder og medfører fald i blodtrykket. Anvendes typisk mod forhøjet blodtryk og hjerteinsufficiens.
- Antacida: Stoffer der neutraliserer syre produceret i mavesækken. Eller: Syreneutraliserende stoffer, der medfører neutralisering af mavesækkens pH.
- AUC: Area under the curve. Det grafiske areal under en plasmakoncentrations-tids-kurve for et lægemiddel. AUC bruges til at beskrive, hvordan kroppen eksponeres for et givent lægemiddel og anvendes til at estimere biotilgængeligheden og clearence.
- BID: Medicinsk forkortelse for bis in die = to gange dagligt.
- Biotilgængelighed, F: Den del af et oralt administreret lægemiddel, der i forhold til en intravenøs dosis når det systemiske kredsløb. Omfatter også den hastighed, hvormed dette sker. Biotilgængelighed omfatter både absorptionen over tarmvæggen (absorptionen sensu strictiori) og en evt. førstepassagemetabolisme.
- Bredspektret antibiotika: Antibiotika med virkning på et bredt spektrum af mikroorganismer, i modsætning til smalspektrede antibiotika, der kun er virksomme over for specifikke typer af mikroorganismer.
- Clearance (Cl): Forholdet mellem et lægemiddels (eller andet stofs) eliminationshastighed (mængde per tidsenhed) og dets koncentration i plasma (eller blod).
Clearance er konstant, dvs. koncentrations-uafhængig, for stoffer, der elimineres efter en 1. ordens-reaktion. Clearance bestemmer sammen med fordelingsrummet halveringstiden. Clearance fra forskellige eliminationsorganer er additiv.
- Cmax: Den maksimale koncentration i plasma, der opnås efter lægemiddelindgift.
Ved i.v. indgift er Cmax lig Co, mens Cmax efter peroral indgift oftest først opnås efter 1-2 timer (tmax).
- CYP P450: Cytochrom-P450. Enzymsystem, som metaboliserer adskillige lægemidler via oxidering.
Oxidering udgør den kvantitativt dominerende eliminationsvej for lægemidler. CYP-enzymerne forekommer i særlig høj koncentration i leveren.
- Fald i clearance: Lægemidlet tager længere tid at få renset ud af kroppen.
- Halveringstid, t1/2: Den tid, det tager organismen (efter fordeling) at eliminere halvdelen af den tilbageværende mængde lægemiddel i kroppen.
Størrelsen er konstant og koncentrationsuafhængig for lægemidler med 1. ordens-elimination.
- Hepatisk: Vedr. leveren.
- Hypertension: Forhøjet blodtryk.
- Hypoglykæmi: Lavt blodsukker. Symptomer optræder ofte ved blodsukker lavere end 2,5 mmol/L.
- Hypotension: Lavt blodtryk.
- Hypothyreose: Nedsat funktion af skjoldbruskkirtlen som fører til nedsat dannelse af hormon (thyroxin) og dermed for lavt stofskifte.
- Inducerende lægemiddel: Når et lægemiddel forårsager øget omsætning af et andet lægemiddel via induktion af f.eks. CYP450.
- Induktion: Øget omsætning af et lægemiddel via induktion af f.eks. CYP450.
- INR: International normalized ratio. INR er en standardiseringsmetode til sammenligning af koagulationstider (protrombintider, PT). INR er således et mål for blodets evne til at koagulere.
INR har til formål at minimere forskellene mellem tromboplastinreagenser ved hjælp af en kalibreringsproces, hvor alle kommercielle tromboplastiner sammenlignes med et internationalt referencemateriale. INR beregnes således: INR=((Patient PT)/(Middel normal PT))^ISI , og fortæller dermed hvor lang koagulationstiden er i forhold til den normale koagulationstid.
- ISI: International Sensitivity Index. Protrombintid målt med forskellige tromboplastiner kan ikke sammenlignes direkte med hinanden, f.eks. fordi sensitiviteten over for koagulationsfaktorer kan variere. For at få koagulationstider, der er så sammenlignelige som muligt, godkendte Verdenssundhedsorganisationen (WHO) i 1983 en standard reference-tromboplastin. Alle producenter af tromboplastin skal kalibrere deres reagens over for WHOs standard. Den fundne værdi betegnes International Sensitivity Index (ISI), og bruges til at beregne INR.
- Iskæmi: Ophævet eller nedsat blodforsyning af et væv i forhold til dets behov.
- Isoenzymer: Forskellige udtryksformer for et enzym. Opstår pga. af forskellige allelle gener. Eksempler ses inden for det lægemiddelomsættende system CYP450, hvor isoenzymer f.eks. er 2D6, 3A4 og 2C9.
- Kasuistik: I lægevidenskab en offentliggjort beskrivelse af et enkelt eller få sygdomstilfælde (casus (lat.): ”tilfælde, sag”).
- Lipidsænkende lægemidler: Lægemidler, der sænker visse af blodets fedtstoffer – kolesterolsænkende.
- Metabolisme: Metabolisme eller stofskifte er en generel betegnelse for den biokemiske omsætning af kemiske forbindelser i den levende organisme og dens celler. Bruges synonymt med biotransformation.
- P-gp: Permeability glycoprotein. P-gp er et cellemembran-protein, som er tilstede i epithelceller i bl.a. tarm, lever og nyrer, hvor det transporterer fremmede substanser fra blodet og ud i hhv. tarmen, galdegange og nyretubuli.
- Plasma: Plasma er den fraktion af blodet, der ikke indeholder celler. Plasma indeholder forskellige næringsstoffer, hormoner, antistoffer, koagulationsfaktorer og salte. 95% af plasma består af vand.
- PO: Per os. Via munden.
- PN medicinering: Pro re nata medicinering. Medicin, der gives efter behov.
- PT: Protrombintid. Tiden, det tager plasma at koagulere, efter tilsætning af tromboplastin (også kaldet tissue factor). Protrombintiden bruges til at vurdere blodets koagulationsevne, og anvendes især til monitorering af antikoagulationsbehandling.
- qd: Quaque die. Hver dag.
- QID: Quater in die. Fire gange dagligt.
- Renal: (af lat. renalis), vedr. nyrerne.
- Respirationsdepression: Respirationsdepression (også kaldet hypoventilation) er når frekvensen eller dybden af respirationen er utiltrækkelig til at opretholde den nødvendige gasudveksling i lungerne.
- Serotonergt syndrom: Et symptomkompleks, der skyldes overstimulering i centralnervesystemet med serotonergt aktive substanser. Symptomerne er muskelrykninger, skælven, kvalme, diarré, sved og forvirring.
- Serum: Plasma uden koagulationsfaktorer.
- SID: Semel in die. Én gang dagligt.
- SmPC: SmPC står for Summary of Product Characteristics, og er det engelske udtryk for produktresumé.
- TID: Ter in die. Tre gange dagligt.
- tmax: Det tidspunkt, hvor den maksimale plasmakoncentration af et lægemiddel indtræder. Des hurtigere absorptionshastighed, des mindre tmax.
- Total clearance: Summen af hepatisk og renal clearance. I hvilken grad disse fraktioner bidrager afhænger af, om lægemidlet primært udskilles renalt eller også undergår fase I (f.eks. via CYP) og fase II (f.eks. glukuronidering) biotransformation i leveren.
- UGT: Uridine 5'-diphospho-glucuronosyltransferase, eller UDP- glucuronosyltransferase. Glucuronyltransferaser er enzymer, som foretager konjugering (glucuronidering) af mange lægemidler og lægemiddelmetabolitter, hvorved de omdannes til stoffer, der er lettere at udskille.
- Vasodilatation: Udvidelse af kar.
- Vasokonstriktion: Sammentrækning af kar.
|
|
Formålet med Interaktionsdatabasen er at gøre behandlingen med lægemidler mere effektiv og sikker, og fremme kvaliteten i patientbehandlingen, herunder bidrage til rationel farmakoterapi. Det har været til hensigt at udvikle et redskab, der er let at anvende i den kliniske hverdag og, hvor der på højt fagligt niveau er skabt konsensus om rekommandationer og beskrivelser af interaktioner mellem lægemidler.
Interaktionsdatabasens primære evidensgrundlag er offentligt publicerede, peer-reviewed original interaktionslitteratur (kliniske studier udført på mennesker og kasuistikker) publiceret i PubMed og Embase.
Der vil således kunne forekomme uoverensstemmelse mellem andre opslagsværker, som er opbygget efter andre principper og evidenskriterier.
|
|
Etableringen af Interaktionsdatabasen var et fælles projekt mellem Danmarks Apotekerforening, Den Almindelige Danske Lægeforening, Dansk Lægemiddel Information A/S og Institut for Rationel Farmakoterapi. En projektleder og 2 farmaceuter stod for opbygningen af databasen bistået af et fagligt videnskabeligt udvalg. Desuden har der været tilknyttet eksperter indenfor forskellige fagområder. Efter en årrække under Sundhedsstyrelsen overtog Lægemiddelstyrelsen i 2015 driften og vedligeholdelsen af databasen.
|
|
Vær opmærksom på, at alle anbefalinger på Interaktionsdatabasen.dk er vejledende.
Hjemmesiden giver desuden ikke oplysninger om bivirkninger ved hvert enkelt præparat. Her henviser vi til indlægssedlen i det enkelte præparat eller til Lægemiddelstyrelsens produktresuméer.
Der kan forekomme bivirkninger, du ikke kan finde informationer om her. Dem vil vi opfordre dig til at indberette til Lægemiddelstyrelsen. Det kan du gøre på:
|
|
I denne database er lægemiddelinteraktion defineret som en ændring i enten farmakodynamikken og/eller farmakokinetikken af et lægemiddel forårsaget af samtidig behandling med et andet lægemiddel.
Interaktionsdatabasen medtager farmakodynamiske interaktioner, der ikke er umiddelbart indlysende additive (fx med forskellig virkningsmekanisme), og som kan have væsentlig klinisk betydning.
Andre faktorer, som interagerer med eller ændrer lægemiddelvirkningen så som næringsmidler (f.eks. fødemidler og kosttilskud) og nydelsesmidler (f.eks. alkohol og tobak), er ikke medtaget. Dog er medtaget lægemiddelinteraktioner med grapefrugtjuice, tranebærjuice og visse naturlægemidler.
Interaktionsdatabasens primære evidensgrundlag er offentligt publicerede, peer-reviewed original interaktionslitteratur (kliniske studier udført på mennesker samt kasuistikker) publiceret i PubMed og Embase. Desuden er interaktioner hvor data er beskrevet i produktresuméer medtaget.
I Interaktionsdatabasen findes fem forskellige symboler:
- Det røde symbol (tommelfingeren, der peger nedad) betyder, at den pågældende præparatkombination bør undgås. Denne anbefaling bliver givet i tilfælde hvor det vurderes, at den kliniske betydning er udtalt, og hvor dosisjustering ikke er mulig, eller hvis der er ligeværdige alternativer til et eller begge af de interagerende stoffer. Det røde symbol vælges også i tilfælde, hvor der vurderes at være ringe dokumenteret effekt af et eller begge stoffer, (hvor anvendelse derfor ikke findes strengt nødvendig), f.eks. for visse naturlægemidler.
- Det gule symbol (den løftede pegefinger) betyder, at kombinationen kan anvendes under visse forholdsregler. Denne anbefaling gives i tilfælde, hvor det vurderes, at den kliniske betydning er moderat til udtalt, samtidig med at den negative kliniske effekt af interaktionen kan modvirkes, enten gennem ned- eller opjustering af dosis, eller ved at forskyde indtagelsestidspunktet for det ene præparat. Anbefalingen gives også, hvis det vurderes, at kombinationen kan anvendes under forudsætning af øget opmærksomhed på effekt og/eller bivirkninger.
- Det grønne symbol (tommelfingeren, der peger opad) betyder, at kombinationen kan anvendes. Denne anbefaling gives i tilfælde, hvor det vurderes, at den kliniske betydning er uvæsentlig eller ikke tilstede.
- Det blå symbol (udråbstegnet) fremkommer i tilfælde, hvor der søges på et specifikt præparat eller en præparatkombination, som ikke findes beskrevet i Interaktionsdatabasen, men hvor der findes andre beskrevne interaktioner mellem stoffer i stofgruppen, som muligvis kan være relevante for søgningen.
- Det grå symbol (spørgsmålstegnet) fremkommer i tilfælde, hvor der er søgt på et præparat eller en præparatkombination, som (endnu) ikke er beskrevet i Interaktionsdatabasen, og hvor der heller ikke findes beskrivelser af andre præparatkombinationer mellem de to stofgrupper. En manglende beskrivelse er ensbetydende med, at Lægemiddelstyrelsen ikke har kendskab til videnskabelige undersøgelser, der undersøger en interaktion mellem den pågældende præparatkombination, og heller ikke til kasuistiske beskrivelser af en mulig interaktion. Der kan også være tale om en kombination, hvor der ikke kan drages konklusioner på baggrund af nuværende viden.
Opdatering af databasens faglige indhold foregår via litteratursøgninger som leveres via Det Kongelige Bibliotek. Litteratursøgningerne er struktureret efter veldefinerede søgekriterier og bliver løbende evalueret. Endvidere foretages yderligere håndsøgning i referencelister som kvalitetssikring af litteratursøgningerne.
Databasen bliver opdateret løbende.
Lægemiddelstyrelsens enhed Regulatorisk & Generel Medicin står for opdatering og vedligehold af Interaktionsdatabasens indhold.
Vedligehold og opdatering af databasen foretages af den faglige arbejdsgruppe, som består af 1 akademisk medarbejder og 2 studerende.
Arbejdsgruppen samarbejder med en deltidsansat speciallæge i klinisk farmakologi omkring den kliniske vurdering af lægemiddelinteraktionerne.
Interaktionsdatabasen er et opslagsværktøj, der beskriver evidensbaserede interaktioner, det vil sige interaktioner, der er dokumenteret ved publicerede kliniske studier og/eller kasuistikker. Der vil således kunne forekomme uoverensstemmelse mellem andre opslagsværker, som er opbygget efter andre principper og evidenskriterier.
Der inkluderes kun interaktioner fra offentligt publicerede, peer-reviewed original interaktionslitteratur (kliniske studier udført på mennesker samt kasuistikker) publiceret i PubMed og Embase. Desuden er interaktioner hvor data er beskrevet i produktresuméer også medtaget. Det tilstræbes at databasen opdateres snarest efter publicering, men der kan forekomme forsinkelser.
Interaktionsdatabasen beskriver interaktioner for markedsførte lægemidler, naturlægemidler samt stærke vitaminer og mineraler. I interaktionsbeskrivelserne skelnes som udgangspunkt ikke mellem forskellige dispenseringsformer. For udvalgte lægemidler skelnes dog mellem dermatologiske og systemiske formuleringer. Handelsnavnene for stærke vitaminer og mineraler, naturlægemidler samt lægemidler som ikke figurerer på medicinpriser.dk (dvs. SAD præparater) kan ikke findes på interaktionsdatabasen.
Interaktionsdatabasen omhandler ikke kosttilskud, vacciner, parenteral ernæring, elektrolytvæsker, lægemidler uden systemisk effekt og priktest (ALK).
Ja, du kan slå både lægemidler, naturlægemidler, stærke vitaminer, mineraler og enkelte frugtjuice op.
Naturlægemidler er en særlig gruppe lægemidler, der typisk indeholder tørrede planter eller plantedele, udtræk af planter eller andre naturligt forekommende bestanddele. Naturlægemidler er i lovgivningen defineret som "lægemidler, hvis indholdsstoffer udelukkende er naturligt forekommende stoffer i koncentrationer, der ikke er væsentligt større end dem, hvori de forekommer i naturen". Naturlægemidler skal godkendes af Lægemiddelstyrelsen inden de må sælges.
Stærke vitaminer og mineraler er en gruppe lægemidler, hvis indholdsstoffer udelukkende er vitaminer og/eller mineraler, og hvor indholdet af vitamin eller mineral er væsentligt højere end det normale døgnbehov hos voksne mennesker. Stærke vitaminer og mineraler kan kun godkendes til at forebygge og helbrede såkaldte mangeltilstande (og altså ikke til at behandle sygdomme). Stærke vitaminer og mineraler må kun sælges i Danmark, hvis de er godkendt af Lægemiddelstyrelsen.
Ja, du kan søge på så mange lægemidler/indholdsstoffer, du ønsker samtidig. Det gør du ved at bruge søgeboksen til højre på forsiden med overskriften ”Søg på flere præparater i kombination”. Her kan du tilføje flere felter med knappen nederst. Hvis du søger på kombinationer med mere end to slags lægemidler/indholdsstoffer, skal du være opmærksom på, at du ikke kun får ét resultat, men et antal 1+1 kombinationer. Et eksempel: Hvis du søger på samtidig brug af en p-pille, et blodtrykssænkende lægemiddel og et sovemiddel, får du 3 mulige resultater:
A: kombinationen af p-pille og blodtrykssænkende lægemiddel
B: kombinationen af p-pille og sovemiddel
C: kombinationen af blodtrykssænkende lægemiddel og sovemiddel
Du får de parvise kombinationer, der er videnskabeligt undersøgt.
Nej, du skal ikke angive dosis (500mg paracetamol) eller interval (2xdaglig), når du skal søge på et præparat eller indholdsstof. Det er kun selve præparatnavnet eller navnet på indholdsstoffet, du skal skrive. Vælg eventuelt bare navnet fra listen.
Det er desværre sådan, at der indtil videre kun kan søges på indholdsstof, når det gælder naturlægemidler.
Dette sker, når du søger på et kombinationspræparat. Når du søger på et kombinationspræparat, får du præsenteret et resultat for hvert af disse indholdsstoffer.
Indholdet i databasen er resultatet af grundige vurderinger af videnskabelige artikler og konklusioner fra humane forsøg. Hvis du kun får én interaktion på trods af, at du har indtastet flere præparater eller indholdsstoffer, skyldes det, at der endnu ikke er beskrevet (eller fundet) interaktioner af de andre indholdsstoffer i den videnskabelige litteratur.
På Lægemiddelstyrelsens hjemmeside, og i månedsbladet Rationel Farmakoterapi, juni 2015.
|
|
Lægemiddelstyrelsen
Axel Heides Gade 1
2300 København S
Tlf.nr 44 88 95 95
|
|
|
|
|
Interaktionsoplysninger
|
|
|
|
|
|
|
1. Indholdsstof simvastatin |
|
|
|
|
|
2. Indholdsstof amlodipin |
|
|
|
|
|
3. Indholdsstof acetylsalicylsyre |
|
|
|
|
|
4. Indholdsstof paracetamol |
|
|
|
|
|
6. Indholdsstof furosemid |
|
|
|
|
|
7. Indholdsstof bendroflumethiazid |
|
|
|
|
|
8. Præparat: Losartan "Medical Valley" - Aktivt indholdsstof: losartan |
|
|
|
|
|
9. Indholdsstof enalapril |
|
|
|
|
|
10. Indholdsstof atorvastatin |
|
|
|
|
|
11. Indholdsstof ibuprofen |
|
|
|
|
|
12. Præparat: Citalopram "1A Farma" - Aktivt indholdsstof: citalopram |
|
|
|
|
|
13. Indholdsstof metoprolol |
|
|
|
|
|
14. Pantoprazol "Actavis" - (ingen præparater og/eller indholdsstoffer matchede dette søgeord!) |
|
|
|
|
|
15. Indholdsstof omeprazol |
|
|
|
|
|
16. Indholdsstof metformin |
|
|
|
|
|
17. Præparat: Lansoprazol "Medical Valley" - Aktivt indholdsstof: lansoprazol |
|
|
|
|
|
18. Oroxine - (ingen præparater og/eller indholdsstoffer matchede dette søgeord!) |
|
|
|
Interaktionsoplysninger for losartan og bendroflumethiazid |
|
Tæt monitorering af nyrefunktionen anbefales ved samtidig brug af en ACE-hæmmer eller AT-II antagonist + NSAID + diuretika.
Kombinationen af ACE-hæmmer eller AT-II antagonist + NSAID + diuretika øger risikoen for såkaldt "Triple Whammy" (en tredobbelt belastning
af nyrerne) og dermed risikoen for nyresvigt.
mulig
dokumenteret
angiotensin II antagonister azilsartan, candesartancilexetil, eprosartan, irbesartan, losartan, olmesartan, telmisartan, valsartan diuretika, kaliumtabende bendroflumethiazid, bumetanid, chlorthiazid, clopamid, furosemid, hydrochlorthiazid, indapamid, kaliumchlorid, metolazonum, tolvaptan
Ifølge produktresumeer for Entresto og Neparvis reduceredes Cmax og AUC for furosemid med henholdsvis 50 % og 28 % ved samtidig administration med sacubitril/valsartan. Furosemid havde ingen betydelig indvirkning på sacubitril/valsartans farmakokinetik.
Ifølge produktresume for valsartan medførte samtidig indgift af furosemid ingen betydelig indvirkning på valsartans farmakokinetik.
To studier har ikke fundet klinisk relevant farmakokinetisk interaktion ved samtidig indgift af valsartan og hydrochlorthiazid.
Der er ikke lokaliseret yderligere undersøgelser eller kasuistikker, som beskriver interaktion mellem øvrige angiotensin II antagonister og diuretika, kaliumtabende.
Triple Whammy
Kombinationen af ACE-hæmmer eller AT-II antagonist + NSAID + diuretika øger risikoen for såkaldt "Triple Whammy" (en tredobbelt belastning af nyrerne). ACE/AT-II kan dilatere den efferente arteriole fra glomerulus, mens NSAID kan medføre kontraktion af den afferente arteriole til glomerulus. Diuretika medfører nedsat volumen i karbanen. Alle tre effekter kan i sig selv nedsætte det hydrostatiske tryk i glomerulus og dermed filtrationen (GFR). Samtidig brug øger derfor risikoen for nyresvigt betydeligt. Det er ikke sikkert belyst, om lavdosis ASA også øger risikoen for Triple Whammy. Risikoen er størst hos ældre og ved i forvejen nedsat nyrefunktion.
Litteraturgennemgang - Vis
Furosemid og losartan (AT-II antagonister/ACE-hæmmere + loop-diuretika + NSAID: "Triple Whammy" Kombinationen af ACE-hæmmer eller AT-II antagonist + NSAID + diuretika øger risikoen for såkaldt "Triple Whammy" (en tredobbelt belastning af nyrerne). 1)Loboz. Drug combinations and impaired renal function – the ‘triple whammy’. Br J Clin Pharm 2005;59:239-43. 2)Camin RM, Cols M, Chevarria JL, et al. Acute kidney injury secondary to a combination of renin-angiotensin system inhibitors, diuretics and NSAIDS: “The Triple Whammy”. Nefrologia. 2015;35(2):197-206. [PubMed ID 26300514] 3)Fournier JP, Sommet A, Durrieu G, Poutrain JC, Lapeyre-Mestre M, Montastruc JL; French Network of Regional Pharmacovigilance Centres. More on the “Triple Whammy”: antihypertensive drugs, non-steroidal anti-inflammatory agents and acute kidney injury - a case/non-case study in the French pharmacovigilance database. Ren Fail. 2014;36(7):1166-1168. [PubMed ID 24826803] 4)Lapi F, Azoulay L, Yin H, Nessim SJ, Suissa S. Concurrent use of diuretics, angiotensin converting enzyme inhibitors, and angiotensin receptor blockers with non-steroidal anti-inflammatory drugs and risk of acute kidney injury: nested case-control study. BMJ. 2013;346:e8525. [PubMed ID 23299844]
Valsartan og furosemid Samtidig indgift af sacubitril/valsartan og furosemid har ingen betydelig indvirkning på sacubitril/valsartans farmakokinetik. Dog reduceredes Cmax og AUC for furosemid med henholdsvis 50 % og 28 %. Mens der ikke var nogenrelevant ændring i urinvolumen, var urinsekretionen af natrium reduceret i mellem 4 og 24 timer eftersamtidig administration SPC for Entresto, 2015 og SPC for Neparvis 2016.
Candesartancilexetil og hydrochlorothiazid Et trevejs placebokontrolleret cross-over studie Jonkman JH, van Lier JJ et al, 1997 med 18 raske forsøgspersoner undersøgte effekten af substanserne candesartancilexetil og hydrochlorthiazid på hinanden. Effekten af candesartancelexetil (16 mg) på hydrochlorthiazid (25 mg) var en lille men signifikant nedgang i AUC for hydrochlorthiazid på ca. 15 % (p<0,01). Interaktionen bedømmes ikke til at være klinisk relevant. Der blev ikke fundet nogen ændringer i andre farmakokinetiske parametre. Effekten af hydrochlorthiazid på candesartancilexetil var en stigning i AUC på ca. 20 % og en stigning i Cmax på 23 %. Hverken T½ eller Tmax blev ændret. Da der ikke var nogen øget antihypertensiv effekt af dette, bedømmes dette til ikke at være klinisk relevant. Olmesartan og hydrochlorthiazid Kreutz R, Bolbrinker J et al, 2006 har i et interaktionsstudie på 24 raske forsøgspersoner fundet, at samtidig behandling med olmesartan 20 mg x 1 og hydrochlorthiazid 25 mg x 1 nedsætter AUC og Css for hydrochlorthiazid med max 10 %, hvilket ikke skønnes klinisk relevant. I et randomiseret åbent studie fik 28 raske forsøgspersoner enten olmesartan medoxomil 20 mg alene, hydrochlorthiazid 12,5 mg alene eller dem begge i kombination. Studiet var inddelt i to faser, hvor der i første fase blev målt på enkelt dosis i et crossover forsøg og i anden fase fik 14 af forsøgspersonerne kombinationsbehandlingen med de angivne mængder en gang dagligt i 7 dage, hvilket var nok til at opnå steady-state. Der blev ikke fundet signifikante farmakokinetiske interaktioner, Liu D, Jiang J et al, 2014. Valsartan og hydrochlorthiazid I et multicenter, åbent studie fik 25 patienter med forhøjet blodtryk valsartan og hydrochlorthiazid (HCTZ). De første 6 dage fik de halv normaldosis og fra dag 7-17 normaldosis (valsartan 320 mg og HCTZ 25 mg). Man fandt ingen farmakokinetiske interaktioner mellem valsartan og HCTZ (Bhad P, Ayalasomayajula S et al, 2011) I et open-label, randomiseret cross-over studie hos raske mænd, hvor deltagerne fik 160/320 mg valsartan og 12.5/25 mg hydrochlorthiazid, blev AUC for valsartan reduceret med 26-34%, Cmax for valsartan blev reduceret med 22-28%, AUC for hydrochlorthiazid blev reduceret med 3-14% og Cmax for hydrochlorthiazid blev reduceret med 6-7%. Effekten bedømmes til ikke at være klinisk relevant. Hedaya MA og Helmy SA, 2013
Bhad P;Ayalasomayajula S;Karan R;Leon S;Riviere GJ;Sunkara G;Jarugula V, J Clin Pharmacol, 2011, 51:933-942; Evaluation of pharmacokinetic interactions between amlodipine, valsartan, and hydrochlorothiazide in patients with hypertension The steady-state pharmacokinetic (PK) interaction potential between amlodipine (10 mg), valsartan (320 mg), and hydrochlorothiazide (HCTZ; 25 mg) was evaluated in patients with hypertension in a multicenter, multiple-dose, open-label, 4-cohort, parallel-group study. Eligible patients were randomly allocated to the dual combination of valsartan + HCTZ, amlodipine + valsartan, or amlodipine + HCTZ and nonrandomly allotted to amlodipine + valsartan + HCTZ triple combination treatment. After 6 days of treatment with a half-maximal dose of different combinations, patients were up-titrated to the maximal drug doses from day 7 through day 17. PK parameters of corresponding analytes from the triple- and dual-treatment groups were estimated on day 17 and compared. Safety and tolerability of all treatments was assessed. The C ( ssmax ) and AUC(0-tau) values of amlodipine or HCTZ remained unaffected when administered with valsartan + HCTZ or valsartan + amlodipine, respectively. On the other hand, valsartan exposure increased by 10% to 25% when coadministered with HCTZ and amlodipine, which is not considered clinically relevant. In conclusion, there were no clinically relevant PK interactions with amlodipine, valsartan, and HCTZ triple combination compared with the corresponding dual combinations. All treatments were safe and well tolerated SPC for Neparvis 2, Produktresume, 2016; Novartis Healtcare A/S http://www.ema.europa.eu/docs/da_DK/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/004343/WC500208583.pdf SPC for Entresto, Produktresume, 2015; Novartis Healthcare A/S http://www.ema.europa.eu/docs/da_DK/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/004062/WC500197536.pdf Jonkman JH;van Lier JJ;van Heiningen PN;Lins R;Sennewald R;Hogemann A, J Hum Hypertens, 1997, 11 Suppl 2:S31-S35; Pharmacokinetic drug interaction studies with candesartan cilexetil The aim of this series of studies was to determine the potential for pharmacokinetic interaction between candesartan (administered orally as the prodrug candesartan cilexetil) and hydrochlorothiazide (HCTZ), nifedipine, glibenclamide, warfarin, digoxin or the components of an oral contraceptive formulation. All studies were performed in healthy volunteers using randomised, crossover or add-on study designs. Candesartan cilexetil was administered orally at doses of 8, 12 or 16 mg. The pharmacokinetic parameters were determined for comparator agents and candesartan following administration of each agent alone or in combination. There were no changes in the drug plasma concentrations of nifedipine, glibenclamide, digoxin or oral contraceptives when co-administered with candesartan cilexetil. Co-administration of candesartan cilexetil caused a slight but significant decrease in the AUC of HCTZ. However, the 90% confidence intervals (CI) for AUC ratios for HCTZ when co-administered with candesartan cilexetil were within the defined limits of bioequivalence. Candesartan cilexetil produced a 7% decrease in trough plasma warfarin concentration but this had no effect on prothrombin time. Co-administration of candesartan cilexetil with HCTZ produced a statistically significant increase in the bioavailability and Cmax values for candesartan (18% and 25%, respectively). However, this increase is not considered to be clinically relevant. No other co-administered drug (nifedipine, glibenclamide, digoxin, oral contraceptive) affected the pharmacokinetic parameters of candesartan. Candesartan cilexetil was well tolerated both alone and in combination with the other agents Hedaya MA;Helmy SA, Clin Ther, 2013, 35:846-861; Pharmacokinetic interactions of valsartan and hydrochlorothiazide: an open-label, randomized, 4-period crossover study in healthy Egyptian male volunteers BACKGROUND: Co-administration of valsartan (VAL) and hydrochlorothiazide (HCT) has been used to regulate blood pressure. Compliance with a multiple medication regimen can be difficult for some patients; therefore, a combination of VAL + HCT tablets may be a suitable alternative. OBJECTIVE: This study was conducted to compare the rate and extent of absorption of VAL and HCT after oral administration as a fixed-dose combination (FDC) tablet and concomitant administration of the individual drugs under fasting conditions in healthy Egyptian subjects. The study was extended to investigate any potential interaction between VAL and HCT. METHODS: This study was conducted as an open-label, randomized study with 2 parts (parts I and II), with each part consisting of 4 single-dose treatment periods with a crossover design and 2-week washout periods. Blood samples were collected up to 48 hours postdose, and plasma was analyzed for VAL and HCT concentrations by using HPLC. The pharmacokinetic properties of each drug after co-administration of VAL and HCT were compared with those of each drug administered alone. Tolerability was assessed by physical examination and verbally questioning subjects regarding their well-being and any feelings of discomfort. All events reported by the subjects were recorded in adverse-event forms. RESULTS: Forty-eight healthy subjects were enrolled (24 in each part), and all subjects completed the study. None of the participants showed any sign of adverse drug reactions during or after the completion of the study. Statistical analysis confirmed that the 90% CIs for AUC and Cmax of VAL/HCT FDC and VAL + HCT were within the commonly accepted bioequivalence range of 0.8 to 1.25. As a result, from an in vivo pharmacokinetic perspective, 1 FDC tablet could be considered interchangeable in medical practice with the 2 individual reference tablets. However, the 90% CIs between VAL alone and when administered with HCT, either as FDC or concomitantly, indicated the presence of an interaction between VAL and HCT, which would significantly decrease the systemic exposure and intensity of VAL absorption. The co-administration of HCT with VAL decreased the AUC and Cmax of HCT nonsignificantly compared with administration of HCT alone. CONCLUSIONS: Both VAL/HCT FDC and VAL + HCT were well tolerated. The safety/efficacy profile of VAL + HCT co-administration therapy could be extended to the VAL/HCT FDC tablet. The interaction of HCT with other angiotensin-receptor blockers should be investigated to determine whether this interaction is limited to VAL or if other angiotensin-receptor blockers have the same pharmacokinetic interactions. Further studies are necessary to determine the role of efflux and influx transporters on VAL and HCT disposition and pharmacokinetics Liu D;Jiang J;Wang C;Zhang J;Hu P, Int J Clin Pharmacol Ther, 2014, 52:321-327; Pharmacokinetics and tolerability of olmesartan medoxomil plus hydrochlorothiazide combination in healthy Chinese subjects: Drug-drug interaction, bioequivalence, and accumulation Objectives: The study is to investigate drug-drug interaction (DDI) between olmesartan medoxomil and hydrochlorothiazide (HCTZ), to confirm bioequivalence (BE) of a new combined formulation and co-administration of separate local tablets, and to receive pharmacokinetics and tolerability of the new combined formulation after multiple doses in healthy Chinese subjects. Methods: The 3-in-1 study was separated into 2 stages. Stage 1 is a four-period crossover study. 28 healthy subjects were equally randomized into four groups. Each group received the four following regimens in a sequence as Latin square (4 x 4) design: A: olmesartan medoxomil; B: HCTZ; C: test drug (new combined formulation); D: reference drugs (co-administration of separate tablets). In stage 2, half of 28 subjects were daily dosed with regimen C for 7 days. Blood and urine samples were obtained to receive pharmacokinetics of olmesartan and HCTZ, which were analyzed using the BE evaluation method. Tolerability was also assessed. Results: All subjects completed the study and nobody reported serious adverse event (SAE). The 90% confidence intervals (CI) of geometric mean ratio (GMR) of logtransformed C<sub>max</sub>, AUC<sub>0-t</sub>, and AUC <sub>0-</sub> after single dose showed no DDI and claimed BE. The mean ratio of accumulation (Ra) (SD) of olmesartan and HCTZ after multiple doses of new combination formulation is 1.03 (0.182) and 0.954 (0.128). Conclusions: No significant DDI between olmesartan and HCTZ was found. The new combination formulation is bioequivalent to co-administration of two separate local tablets. After multiple doses of the new combination formulation, no significant accumulation was observed. The new combination formulation is reasonably tolerated well in healthy Chinese subjects after multiple doses. 2014 Dustri-Verlag Dr. K. Feistle Kreutz R;Bolbrinker J;Huber M, Clin Drug Investig , 2006, 26:29-34; Pharmacokinetics of olmesartan medoxomil plus hydrochlorothiazide combination in healthy subjects BACKGROUND: Hypertension treatment guidelines recommend combination therapy with diuretics and other antihypertensive agents, including angiotensin II type 1 (AT1) receptor antagonists. This trial investigated the possibility of pharmacokinetic interactions between the AT1 receptor antagonist olmesartan medoxomil and the thiazide diuretic hydrochlorothiazide in healthy subjects. METHODS: Twenty-four healthy normotensive adult male subjects underwent three consecutive 7-day treatment periods (A, B and C, respectively) during which they were randomised to receive: olmesartan medoxomil 20 mg once daily (regimen A), hydrochlorothiazide 25 mg once daily (regimen B), or olmesartan medoxomil 20 mg once daily plus hydrochlorothiazide 25 mg once daily (regimen C). Treatment periods were separated by washouts of 7-14 days. The primary pharmacokinetic parameters evaluated were: the area under the plasma concentration versus time curve at steady state (AUCss,tau), the maximum plasma concentration at steady state (Css,max), and the time at which Css,max occurred (tmax). RESULTS: Complete data sets from 17 subjects were available for pharmacokinetic analyses. Mean concentration versus time profiles were similar for monotherapy and combination treatment for both olmesartan (the active metabolite of olmesartan medoxomil) and hydrochlorothiazide. For olmesartan, comparison of monotherapy with combination therapy showed that for AUCss,tau and Css,max point estimates were close to unity, demonstrating bioequivalence. For hydrochlorothiazide, combination therapy resulted in decreases in AUCss,tau and Css,max of approximately 10% versus monotherapy; nevertheless, since 90% CIs were within the acceptance range, bioequivalence was proven. Median tmax values for olmesartan and hydrochlorothiazide for periods A, B and C were identical, indicating bioequivalence. Both olmesartan medoxomil and hydrochlorothiazide were well tolerated. CONCLUSION: These results show that there is little or no potential for a clinically relevant pharmacokinetic interaction between olmesartan medoxomil 20 mg and hydrochlorothiazide 25 mg, and therefore dosage adjustment should not be necessary when they are co-administered
|
|
|
|
|
|