Omend sjælden interaktion anbefales monitorering for tegn på serotoninsyndrom/serotoninbivirkninger (typisk forvirring, tremor, sved, feber, hjertebanken. Ofte rigiditet, hyperrefleksi, myoklonus).

Der er kun få farmakokinetiske studier af interaktion mellem SSRI’er og opioider. 

Studier har dog vist, at plasmakoncentration af methadon stiger ved co-administration af paroxetin, fluvoxamin og fluoxetin. Det samme er observeret for tramadol, hvor plasmakoncentrationen ligeledes stiger ved co- administration af paroxetin og escitalopram. Derudover er der set en klinisk relevant reduktion af tramadols analgetiske effekt ved co-administration af paroxetin. 

Der er i studier observeret nedsat analgetisk effekt af morphin ved co-administration af fluoxetin.  

I to studier med co-administration af oxycodon og paroxetin sås ingen farmakokinetiske ændringer. I det ene studie er der dog observeret nedsat analgetisk effekt af oxycodon.

I et farmakodynamisk studie kunne der ikke påvises ændret analgetisk effekt af pentazpcin ved co-administration af fluoxetin.

Muligheden for serotonergt syndrom i forbindelse med samtidig indtagelse af opioider og SSRI-medikamenter har været diskuteret. Det videnskabelige grundlag herfor er meget tvivlsomt, og under alle omstændigheder er det et meget sjældent fænomen. Der er dog i litteraturen lokaliseret adskillige kasuistikker, som beskriver dette fænomen.

Fentanyl og citalopram

En kasuistik (Ailawadhi S, Sung KW et al, 2007) rapporterer om et tilfælde af serotonergt syndrom ved kombinationsbehandling med citalopram og fentanyl.

Fentanyl og escitalopram

I en kasuistik rapporteres et muligt tilfælde af serotonergt syndrom hos en 59-årig kvinde i behandling med escitalopram. Symptomerne startede 3 timer efter i.v.-indgift af fentanyl (250 μg i forbindelse med operation) og ophørte ved seponering af escitalopram og fentanyl. Mekanisme: uklart, men begge lægemidler menes at have synergieffekt på det serotonerge-neurotransmittersystem Kirschner R og Donovan JW, 2008

Fentanyl og paroxetin

En kvinde, som var i behandling med paroxetin for depression, fik fentanyl (totaldosis: 2545 µg på 36 timer) i forbindelse med et kirurgisk indgreb, Rang ST, Field J et al, 2008. Hun var i samtidig behandling med: thyroxin (pre-operativt), isofluran (peri-operativt) og propofol (post-operativt). Kvinden udviklede følgende tegn på serotonergt syndrom/toksicitet: intermitterende agitation, bilateral hyper-reflexia, inducerbar ankel-klonus og en 24-timers periode med hypertension post-operativt. Symptomerne menes at skyldes øget serotonin-neurotransmission pga. interaktion mellem fentanyl og paroxetin. Symptomerne ophørte ved seponering af fentanyl og paroxetin.

Fentanyl og sertralin

En kasuistik beskriver en 39-årig kvinde i behandling med sertralin (100 mg dagligt), som udviklede serotonergt syndrom kort efter indgift af fentanyl (2 x 25 μg) og midazolam (2 x1 mg) i forbindelse med gastroskopi. Alkhatib AA, Peterson KA et al, 2009. En kasuistik rapporterede om et muligt tilfælde af serotonergt syndrom hos en 46-årig kvinder i behandling med sertralin (50 mg/døgn). Symptomerne startede 3 timer efter i.v.-indgift af fentanyl (50 μg i forbindelse med operation) og ophørte ved seponering af sertralin og fentanyl. Mekanisme: uklart, men begge lægemidler menes at have synergieffekt på det serotonerge-neurotransmittersystem.  Kirschner R og Donovan JW, 2008.

Methadon og fluvoxamin

I en case-serie af fem patienter fandtes en stigning i plasmakoncentration/dosis-ratio af methadon på 20-100 % efter tillæg af fluvoxamin, Bertschy G, Baumann P et al, 1994.

Methadon og paroxetin

I en undersøgelse omhandlende 8 extensive metabolisers af CYP2D6 øgedes plasmakoncentrationen af methadon med 75% efter tillæg af paroxetin, Begre S, von Bardeleben U et al, 2002.

Methadon og sertralin

I et studie omhandlende 31 depressive opioidmisbrugere behandlet med methadon fandtes en stigning i plasmakoncentration/dosis-ratioen for methadon på 26 % efter tillæg af sertralin, Hamilton SP, Nunes EV et al, 2000.

Morphin og fluoxetin

I et farmakodynamisk studie fandtes en nedsat effekt af morphin efter 10 dages kombinationsbehandling med fluoxetin. Plasmakoncentrationer er ikke bestemt, Gordon NC, Heller PH et al, 1994.

I et randomiseret studie omhandlende 15 forsøgspersoner fandtes en reduceret varighed af morphins analgetiske effekt efter indgift af en enkeltdosis på 60 mg fluoxetin. Der var ingen effekt på plasmakoncentrationen af morphin, Erjavec MK, Coda BA et al, 2000.

Pentazocin og fluoxetin

En kasuistisk meddelelse beskriver toksiske symptomer efter indtagelse af en enkeltdosis på 100 mg pentazocin hos en patient i behandling med fluoxetin. Plasmakoncentrationen blev ikke bestemt, Hansen TE, Dieter K et al, 1990.

I et farmakodynamisk studie fandtes ingen klinisk effekt efter 10 dages administration af fluoxetin på den analgetiske effekt af pentazocin, Gordon NC, Heller PH et al, 1994.

Oxycodon og escitalopram

En kasuistik (Gnanadesigan N, Espinoza RT et al, 2005) rapporterer om et tilfælde af serotonergt syndrom ved kombinationsbehandling med escitalopram og oxycodon.

Oxycodon og fluvoxamin

En kasuistik (Karunatilake H og Buckley NA, 2006) beskriver et muligt tilfælde af serotonergt syndrom hos en patient i behandling med fluvoxamin og oxycodon.

Oxycodon og paroxetin

I et randomiseret crossover studie med 12 raske forsøgspersoner behandlet med placebo eller 20 mg paroxetin dagligt i 5 dage, samt en enkeltdosis 0,1 mg/kg oxycodon i.v. på dag 4, sås ingen ændringer af AUC og t½, og et 10% fald i CL for oxycodon ved co-administration af oxycodon og paroxetin. Gronlund J, Saari TI et al, 2011a.

I et randomiseret dobbelt blindet overkrydsningsstudie fik 12 raske forsøgspersoner, som alle var hurtige omdannere af CYP2D6 , enten placebo eller paroxetin (3x20 mg på 48 timer) efterfulgt af en enkelt dosis oxycodon (0,2 mg/kg oral). Forbehandling med paroxetin resulterede ikke i signifikante ændringer i oxycodons farmakokinetik, dog sås et fald i C_max for oxycodons metabolit oxymorphon (fra 0,71 til 0,44 ng/mL), samt en nedsat analgetisk effekt (vurderet ved cold pressor test). Mekanisme: Paroxetin hæmmer CYP2D6, som i mindre grad metaboliserer oxycodon. Kummer O, Hammann F et al, 2011.  

Oxycodon og sertralin

To kasuistiskker meddeler om et tilfælde af hallucinationer og tremor efter samtidig behandling med oxycodon og sertralin, Rosebraugh CJ, Flockhart DA et al, 2001; Gnanadesigan N, Espinoza RT et al, 2005.

Tramadol og citalopram

En kasuistik (Mahlberg R, Kunz D et al, 2004) beskriver et muligt tilfælde af serotonergt syndrom hos en patient i behandling med tramadol og citalopram. En kasusitik rapporteres om serotonergt syndrom hos en patient i behandling med citalopram (40 mg/døgn) og tramadol (100 mg 3 gange/døgn). Syndromet udviklede sig en uge efter behandlingen med tramadol var startet Shakoor M, Ayub S et al, 2014 . En anden case report beskriver en 78-årig kvinde i behandling med citalopram (ukendt dosis), som bliver konfus efter opstart af tramadol efter fald. Hun har takykardi, global myoclonus, hyperrefleksi og bilateral Babinski. Serotoninsyndrom blev mistænkt og alternative diagnoser udelukket. Symptomerne forsvandt efter ophør med citalopram og tramadol Peacock LE, Wright F, 2011.

Tramadol og escitalopram

Undersøgelsen inkluderede 15 raske forsøgspersoner. Designet var randomiseret, dobbeltblindet, overkrydsning med escitalopram (20 mg), tramadol (150 mg) og placebo. AUC var 2,75 µmol/l*time for tramadol og 1,95 µmol/l*time for kombinationen af tramadol og escitalopram. Forsøgspersonernes smertetærskel blev også målt i forsøget, og denne var ikke forskellig, ligegyldigt om forsøgspersonerne var behandlet med tramadol alene eller i kombination med escitalopram. Det konkluderes, at selvom escitalopram giver en lille sænkning i tramadol-mængden (sandsynligvis via escitaloprams hæmning af CY2D6), så påvirker dette ikke den smertedæmpende effekt af tramadol (Noehr-Jensen L, Zwisler ST et al, 2009).

Tramadol og paroxetin

Ved samtidig indgift af 20 mg paroxetin dagligt i 3 dage og 150 mg tramadol hos 16 raske forsøgpersoner (Laugesen S, Enggaard TP et al, 2005) observeres stigning i AUC for tramadol på ca. 35% og et fald i AUC af den aktive M1-metabolit på 67%. Eksperimentelle smertemodeller viste klinisk relevant reduktion af tramadols hypoanalgetiske effekt.

11 raske forsøgspersoner gennemgik et fem-faset, dobbelt-blindet, randomiseret, kontrolleret cross-over studie, Nielsen AG, Pedersen RS et al, 2010. Enkeltdoser af placebo, 10, 20, 30 eller 50 mg paroxetin blev administreret i hver fase ved sengetid. Derefter blev 50 mg tramadol administreret. Der var en to-ugers udvaskningsperiode mellem hver fase. Der var en signifikant hæmning af tramadols metabolisering til dens aktive metabolitter ( (+)- og (-)-O-desmethyltramadol). Hæmningen steg med stigende paroxetindosis. Mekanisme: Paroxetin hæmmer dannelsen af tramadols metabolit, (+/-)-O-desmethyltramadol, via CYP2D6.

Tre tilfælde af muligt serotonergt syndrom efter samtidig administration af paroxetin og tramadol oer meddelt på kasuistisk basis. Plasmakoncentrationer foreligger ikke, Egberts AC, ter Borgh J et al, 1997; Lantz MS, Buchalter EN et al, 1998.

Tramadol og fluoxetin 

To tilfælde af muligt serotonergt syndrom efter samtidig administration af fluoxetin og tramadol er meddelt på kasuistisk basis. Plasmakoncentrationer foreligger ikke, Kesavan S og Sobala GM, 1999a; Lange-Asschenfeldt C, Weigmann H et al, 2002a.  I kasuistikken af Lange-Asschenfeldt C, Weigmann H et al, 2002a er det usikkert, om serotoninsyndrom skyldtes fluoxetin i sig selv eller om tramadol medvirkede.

Tramadol og sertralin

Tre kasuistikker beskriver mulige tilfælde af serotonergt syndrom hos to patienter i behandling med sertralin og tramadol efter en dosisøgning af tramadol, Mason BJ og Blackburn KH, 1997; Sauget D, Franco PS et al, 2002; Mittino D, Mula M et al, 2004.