Clearance af sildenafil øges i to studier efter bosantan, der findes let øgede koncentrationer af sildenafil efter henholdsvis sitaxentan og macitentan i to særskilte studier, og der ses ingen ændring i sildenafil efter ambrisentan. Et studie har vist, at samtidig indgift af tadalafil og bosentan reducerer AUC og Cmax for tadalafil. Et andet studie viste et let mindsket AUC for ambrisenten ved samtidig administration af ambrisentan og tadalafil. Det vurderes dog, at det kun er interaktionen mellem bosentan og sildenafil, der er klinisk relevant.

Et studium har vist at samtidig indgift af en guanylatcyklase-stimulator, riociguat, med en phosphodiesterase-5-hæmmer, sildenafil, kan medføre hypotension.

Der er i litteraturen ikke lokaliseret yderligere undersøgelser eller kasuistikker, som beskriver phosphodiesterase-5-hæmmeres påvirkning af endothelinreceptor-antagonister.

Bosentan og sildenafil
Ved samtidig indgift af 125 mg bosentan daglig og en enkelt dosis sildenafil hos 10 patienter med arteriel hypertension (Paul G.A, Gibbs J S G, et al, 2005) observeres en stigning i clearance for sildenafil med en faktor 2 og en 50% reduktion i AUC for sildenafil. Cmax faldt med en en faktor 2,2 (fra 759 til 333 ng/ml).
Ved øgning af bosentan dosis fra 125 til 250 mg daglig observeres en yderligere stigning i clearance for sildenafil og fald i AUC for bosentan.

Ved samtidig indgift at bosentan (125 mg dag 7-17) og sildanafil (20 mg optrappet til 80 mg på tredje dagen, dag 1-6 og 11-16) hos 52 raske forsøgspersoner, Burgess G, Hoogkamer H et al, 2008, observeres et fald i Cmax for sildenafil med 55,4% og et fald i AUCt med 62,4% mens Cmax for bosentan øges med 42% og AUCt med 49,8% ved indgift af sildenafil.
Mekanismen er ikke klarlagt, men en mulig mekanisme er: Bosentan inducerer CYP3A4 hvor sildenafil primært metaboliseres men der foreslåes også kompetitativ first pass metabolisme og kompetitativ ”active drug transporters”.

Ambrisentan og sildenafil

Den farmakonkinetiske interaktion mellem ambrisentan og sildenafil blev undersøgt i 19 raske forsøgspersoner vha. et cross over studie (Spence R, Mandagere A et al, 2008), hvor forsøgspersonerne modtog hhv. 10 mg ambrisentan alene og igen efter 7 dages behandling med sildenafil 20 mg 3 gange dagligt. Cmax og AUC0-8 blev undersøgt. Der blev ikke fundet nogen klinisk relevant farmakokinetisk interaktion imellem ambrisentan og sildenafil.

Macitentan og sildenafil 

Ved steady-state var sildenafil 20 mg t.i.d øget med 15 % ved samtidig administration af macitentan 10 mg én gang dagligt, SPC for Opsumit, 2014. Sildenafil, der er et CYP3A4-substrat, påvirkede ikke farmakokinetikken af macitentan, men der blev set en reduktion på 15 % i eksponeringen for den aktive metabolit af macitentan. Disse ændringer anses ikke for at være af klinisk relevans. I et placebokontrolleret forsøg med patienter med PAH blev der påvist effekt og sikkerhed af macitentan i kombination med sildenafil.

Riociguat og sildenafil 

Hos 18 patienter med symptomatisk pulmonær arteriel hypertension evalueres safety og efficacy i et randomiseret placebo-kontrolleret studium samt i et long-term ekstension studium (gennemsnitlig behandling = 305 dage) ved samtidig administration af riociguat (1-2,5 mg TID) og sildenafil (20 mg TID). En positiv benefit/risk ratio kan ikke påvises. Derimod ses hos 41% af patienterne i langtidsbehandling hypotension. Formodet mekanisme: kombinationen af guanylatcyklase-stimulatoren, riociguat, med phosphodiesterase-5-hæmmeren, sildenafil, kan medføre en additiv effekt med stigning i cGMP, vasodilation i den systemiske cirkulation og deraf hypotension, Galie N, Muller K et al, 2015.

Sitaxentan og sildenafil

I et 2-vejs, dobbelt-blindet, placebo-kontrolleret, randomiseret overkrydsningsstudie i 24 raske frivillige forsøgspersoner, fik gruppe 1 sitaxentan natrium (100 mg dagligt i 7 dage), efterfulgt af placebo (7 dage) og gruppe 2 placebo (7 dage), efterfulgt af sitaxentan natrium (100 mg dagligt i 7 dage). På 7 dagen for hver behandlingsseance gives yderligere sildenafil (100 mg). Resultatet viste, at sildenafil gennemsnitlig plasma koncentration var lidt øget ved samtidig indtagelse af sitaxentan (Cmax og AUC henholdsvis 18% og 28%). Cmax og AUC for N-desmethylsildenafil (sildenafils primære metabolit) steg tilsvarende med hhv. 1 og 6% (ikke signifikant). T½ for sildenafil og N-desmethylsildenafil var uændret.Mekanismen er ikke klarlagt, men en forklaring kunne være, at sitaxentan udøver en svag inhibering af CYP3A4 (Stavros F, Kramer WG et al, 2010).

Tadalafil og bosentan

Ved samtidig indgift af tadalafil (40mg) og bosentan (125mg) i 10 dage hos 12 raske forsøgspersoner observeredes reduktion af AUC på 41,5% og Cmax med 26,6% for tadalafil(Wrishko RE, Dingemanse J et al, 2008). Mekanismen er formentlig, at bosentan inducerer CYP3A4 førende til øget omsætning af tadalafil.

Tadalafil og ambrisentan

I et randomiseret overkrydsningsstudie i 26 raske forsøgspersoner undersøgtes farmakokinetikken for ambrisentan og tadalafil ved samtidig administration, Spence R, Mandagere A et al, 2009. Under tilstedeværelsen af tadalafil (40 mg QD), sås ingen forskel i Cmax for ambrisentan (40 mg) og 4-hydroxymethyl ambrisentan - den primære metabolit (105,0%, 90% CI: 95,9 – 115,0%). AUC var let mindsket (87,5%, CI 90%: 87,0 – 91,2%), sammenlignet med værdien for ambrisentan alene. Cmax og AUC for tadalafil (40 mg), hhv. 100,6%, CI 90%: 94,4 – 107,1% og 100,2%, CI 90%: 92,6 – 108,4%, viste ingen forskel med og uden ambrisentan (40 mg).