Ketoconazol, itraconazol, voriconazol og posaconazol er potente hæmmere af CYP3A4, fluconazol hæmmer kun CYP3A4 moderat.  Da mange af opioiderne metaboliseres via CYP3A4, kan der teoretisk set forventes hæmmet metabolisme af disse opioider og dermed øget effekt ved kombination med azolerne. Dette bekræftes i flere studier. Det bemærkes, at opioider også omsættes via CYP2D6.

Fentanyl og ketoconazol 

I et randomiseret overkrydsningsforsøg fik 16 raske forsøgspersoner fentanyl (5 µg/kg) eller fentanyl plus ketoconazol (200 µg p.o. BID). Behandling med ketoconazol resulterede i øget AUC til 133% samt en reduktion af systemisk clearence til 78%. Bagvedliggende mekanisme: ketoconazol hæmmer fentanyls omsætning via CYP3A, Ziesenitz VC, Konig SK et al, 2015. 

Fluconazol og methadon

En case report (Tarumi Y, Pereira J et al, 2002) beskriver en patient med adenocarcinoma abdominalt. Grundet stærke smerter blev han behandlet, først med morphin og siden med methadon (20 mg p.o. hver 8 time - samt efter behov). Han fik fluconazol 100 mg i.v. 1 gang dagligt for oral candidiasis. Anden medicin involverede methyl phenidate 10 mg. Han udviklede gentagne tilfælde af respiratorisk depression og dypsnø. Patienten blev behandlet med naloxone med god effekt.

Det diskuteres, om Fluconazol kan forøge plasmakoncentrationen af methadon via en hæmning af CYP3A4, og at dette skulle have en effekt i svage patienter. I et randomiseret safety studium af Cobb MN, Desai J et al, 1998 med 25 patienter, der fik methadon i kombination med fluconazol 200 mg dgl., viste forsøgspersonerne ikke tegn på opioid-forgiftning. AUC for methadon blev dog øget med ca. 30 %.

Fluconazol og fentanyl

Hos en patient (Hallberg P, Marten L et al, 2006) i behandling med transdermal fentanyl (100-150 µg/time) og 50 mg fluconazol dagligt rapporteres om dødsfald efter 3 dages kombinationsbehandling. Årsagen til dødsfaldet formodes at være toksiske koncentrationer af fentanyl (0,017 µg/g), høje koncentrationer af fluconazol (2,4 µg/g), lidocain (1,6 µg/g) og metoclopramid (0,15 µg/g). Hvorvidt dødsfaldet skyldes interaktion mellem fentanyl og fluconazol er ikke muligt at afgøre.

Fluconazol/voriconazol og fentanyl

Et studie med 12 raske forsøgspersoner (Saari TI, Laine K et al, 2008), som fik enten fluconazol (200-400 mg dgl. eller voriconazol 400-800 mg. dgl og fentanyl 5 µg/kg i.v. efter sidste voriconazol/fluconazoldosis, viste, at både voriconazol og fluconazol forsinker udskillelsen af fentanyl signifikant. Den gennemsnitlige plasmaclearance af fentanyl blev reduceret med 23 % eller 16 % ved kombination med voriconazol eller fluconazol. AUC blev øget med 39 % eller 28 % (voriconazol/fluconazol). Mekanismen er sandsynligvis hæmning af CYP3A4.

Itraconazol og fentanyl

En case rapport af Mercadante S, Villari P et al, 2002 beskriver en patient med cancer, som blev behandlet med fentanyl 50 µg/time transdermal. Ca. 24 timer efter indtagelse af p.o. itraconazol (200 mg x 2 daglig) udviklede patienten muskelsammentrækninger og delirium som tegn på opioidforgiftning. Symptomerne aftog efter fentanyl blev udskiftet med morphin. En mulig virkningsmekanisme er itraconazols hæmning af CYP3A4 og dermed hæmning af fentanyls metabolisme. I et cross-over studie med 10 raske forsøgspersoner (Palkama VJ, Neuvonen PJ et al, 1998) sås ingen statistisk signifikant forskel i clearance, fordelingsvolumen eller halveringstid for en enkelt dosis fentanyl 3 µg/kg ved samtidig behandling med itraconazol 200 mg eller placebo. En mulig årsag til itraconazols manglende effekt på fentanyls farmakokinetik er, at fentanyl har en høj hepatisk ekskretionsratio (0,8-1,0).

Itraconazol og morphin

I et randomiseret crossover studie fik 12 raske mænd 200 mg itraconazol eller placebo en gang dagligt i fire dage, Heiskanen T, Backman JT et al, 2008. På dag fire fik forsøgspersonerne 0,3 mg/kg morphin. Itraconazol øgede morphins AUC_(0-9) med 29 %, AUC med 22 % og C_max med 28 %. Der var ingen significant påvirkning af metabolitterne morphin-3-glucoronid eller morphin-6-glucoronid, og morphins farmakodynamik blev heller ikke påvirket. Mekanismen menes at være øget absorption fra tarmen, idet itraconazol hæmmer P-glycoprotein i tarmvæggen.

Itraconazol og methadon

En kasuistik rapporterer om forlænget QT-interval og "torsade de pointes" hos en patient i behandling med methadon og itraconazol. Efter 2 doser af itraconazol 200 mg mod svampeinfektion udvikler patienten synkope og brystsmerter. EKG viste forlænget QT-interval. Symptomerne tilskrives interaktion mellem itraconazol og methadon, NoorZurani MH, Vicknasingam B et al, 2009.
Mekanisme: methadon er et CYP3A4 metaboliseret stof som kan forlænge QT-intervallet. Itraconazol hæmmer CYP3A4, hvilket medfører en nedsat metabolisering af methadon, og dermed øget effekt af methadon. Den øgede effekt kan føre til QT forlængelse og sjældne tilfælde af "torsade de pointes".

Oxycodon og itraconazol

I et tre-faset randomiseret overkrydsningsforsøg med 12 raskeforsøgspersoner behandlet med enten placebo, paroxetin (20 mg) eller paroxetin og itraconazol (200 mg) dagligt i fem dage samt 0,1 mg/kg i.v. oxycodon på dag fire sås ingen væsentlig farmakokinetisk effekt hvis personerne kun fik paroxetin og oxycodon, men hvis de derimod fik både oxycodon, paroxetin og itraconazol steg AUC₈ 2-fold, CL faldt 48 % og t_½ steg fra 3,8 h til 6,6 h. Gronlund J, Saari TI et al, 2011a.

I et fire-faset, parret overkrydsningsforsøg af Saari TI, Gronlund J et al, 2010 indtog 12 raske forsøgspersoner itraconazol (200

mg) eller placebo oralt dagligt i fem dage, og på dag fire blev endvidere tillagt oxycodon i.v. (0,1 mg/kg) i første del af studiet og oralt (10 mg) i anden del af studiet. Clearance af oxycodon i.v. faldt 32 % (p=0,001), AUC forhøjedes 1,5 fold (p=0,009), og t_½ steg fra 3,8 h til 5,5 h (p=0,016). For oralt administreret oxycodon øgedes clearance 41 % (p=0,002), AUC og C_max forhøjedes henholdsvis 2,4 fold (p=0,001) og 1,4 fold (p=0,009), og t_½ steg fra 4 h til 5,9 h (p=0,007).

Mekanisme: Itraconazol hæmmer oxycodons omsætning via CYP3A4.

Ketoconazol og oxycodon

I et fem-faset randomiseret dobbeltblindet overkrydsningsforsøg fik 10 raske forsøgspersoner ketoconazol (400 mg p.o) og en time senere oxycodon (0,2 mg/kg p.o), Samer CF, Daali Y et al, 2010. Herved kunne måles en signifikant lavere CYP3A4 aktivitet end efter indtagelse af placebo eller oxycodon alene. Ketoconazol reducerede C_max for oxycodons metabolitter med 80 % og øgede AUC for oxycodon (1,8 fold, p=0,004).

I et randomiseret dobbelt blindet overkrydsningsstudie fik 12 raske forsøgspersoner, som alle var hurtige omsættere af CYP2D6, enten placebo eller ketoconazol 3x200 mg på 48 timer) efterfulgt af en enkelt dosis oxycodon (0,2 mg/kg oral). Forbehandling med ketoconazol resulterede i øget Cmax og AUC af oxycodon på hhv. 77% og 146%, samtidigt med faldt i Cmax af noroxycodon på 45%. Kummer O, Hammann F et al, 2011

Mekanisme: Ketoconazol hæmmer oxycodons omsætning via CYP3A4.

Ketoconazol og Buprenorphin

I et enkeltdosis, randomiseret, dobbelt-blindt overkrydsningsforsøg blev 20 raske forsøgspersoner behandlet i 12 dage med buprenorphin gennem et transdermalt system 10µg/t (BTDS10) sammen med en ketoconazol 200 mg tablet to gange dagligt eller BTDS 10 mg sammen med en placebotablet to gange daglig. Den gennemsnitlige plasma koncentrationsprofil af buprenorphin for de to behandlingsgrupper var ens. Kapil RP, Cipriano A et al, 2012

Voriconazol og methadon

I et placebo-kontrolleret studie af 23 patienter i behandling med methadon (32-100 mg) ses, ved kombination med 200-400 mg voriconazol i 4 dage, en stigning i C_max og AUC for den farmakologisk aktive isomer R-methadon på henholdsvis 31 % og 47 %. C_max og AUC for S- methadon (inaktiv) steg med henholdsvis 65 % og 103 %. Der blev ikke observeret øget farmakodynamisk effekt, og kombinationen var veltolereret. Mekanisme: hæmning af methadons omsætning i CYP3A4 i leveren, Liu P, Foster G et al, 2007.

Voriconazol og oxycodon 

I et studium af 12 raske forsøgspersoner undersøges effekten af enten voriconazol (400-600 mg dagligt) eller placebo i fire dage i kombination med 10 mg oxycodon på dag 3, Hagelberg NM, Nieminen TH et al, 2009. Studiet viste, at voriconazol forøgede plasmakoncentrationen af oxycodon signifikant. AUC for oxycodon steg med faktor 3,6, C_max steg med faktor 1,7, og t_½ steg med en faktor 2 i forhold til placebo. Tilsvarende faldt de farmakokinetiske parametre for metabolitten noroxycodon. Voriconazol havde kun en beskeden indvirkning på oxycodons farmakodynamiske effekter. Et retrospektivt studie understøtter disse fund. Watanabe M, Homma M et al, 2011a

Mekanisme: voriconazol hæmmer den CYP3A4-medierede N-demethylering af oxycodon.

Buprenorphin og voriconazol/posaconazol

Et randomiseret, placebo-kontrolleret overkrydsningsstudie beskriver forøget plasma-buprenorphin ved samtidig indgift af voriconazol eller posaconazol. Forsøgspersonerne modtog 0,4 mg sublingual buprenorphin efter 5 dages behandling med 1) placebo 2) tabl. voriconazol 400 mg  x 2 daglig på dag 1 efterfulgt af 200 mg x 2 daglig eller 3) tabl. posaconazol 400 mg x 2 daglig. 

Voriconazol medførte en 1,8 fold stigning i buprenorphin AUC_0-∞ (90% CI: 1,45-2,24; P < 0,001), en 1,37 fold stigning i buprenorphin C_max (P < 0,013) samt en 1,37 stigning i buprenorphin T_½ ( P < 0,001). Posaconazol medførte en 1,25 fold stigning i buprenorphin AUC0-∞ (P < 0,001). Derudover medførte voriconazol en 1,58 fold stigning i urinudskillelsen af buprenorphin. (90% CI: 1,18 - 2,12; P < 0,001). Mekanismen er sandsynligvis voriconazols og posaconazols hæmning af CYP3A og/eller P-gp. Fihlman M, Hemmila T et al, 2016

Supplerende litteratur: Läkemedelsverket, 2005.