|
Klik på et bogstav for at se de begreber, der er forklaringer til.
- ACE-hæmmere: Angiotensin Converting Enzyme hæmmere. ACE-hæmmere nedsætter aktiviteten af renin-angiotensin-aldosteron-systemet ved at hæmme omdannelsen af angiotensin I til II, hvorved universel vasodilatation uden sympatikusaktivering indtræder og medfører fald i blodtrykket. Anvendes typisk mod forhøjet blodtryk og hjerteinsufficiens.
- Antacida: Stoffer der neutraliserer syre produceret i mavesækken. Eller: Syreneutraliserende stoffer, der medfører neutralisering af mavesækkens pH.
- AUC: Area under the curve. Det grafiske areal under en plasmakoncentrations-tids-kurve for et lægemiddel. AUC bruges til at beskrive, hvordan kroppen eksponeres for et givent lægemiddel og anvendes til at estimere biotilgængeligheden og clearence.
- BID: Medicinsk forkortelse for bis in die = to gange dagligt.
- Biotilgængelighed, F: Den del af et oralt administreret lægemiddel, der i forhold til en intravenøs dosis når det systemiske kredsløb. Omfatter også den hastighed, hvormed dette sker. Biotilgængelighed omfatter både absorptionen over tarmvæggen (absorptionen sensu strictiori) og en evt. førstepassagemetabolisme.
- Bredspektret antibiotika: Antibiotika med virkning på et bredt spektrum af mikroorganismer, i modsætning til smalspektrede antibiotika, der kun er virksomme over for specifikke typer af mikroorganismer.
- Clearance (Cl): Forholdet mellem et lægemiddels (eller andet stofs) eliminationshastighed (mængde per tidsenhed) og dets koncentration i plasma (eller blod).
Clearance er konstant, dvs. koncentrations-uafhængig, for stoffer, der elimineres efter en 1. ordens-reaktion.
Clearance bestemmer sammen med fordelingsrummet halveringstiden. Clearance fra forskellige eliminationsorganer er additiv.
- Cmax: Den maksimale koncentration i plasma, der opnås efter lægemiddelindgift.
Ved i.v. indgift er Cmax lig Co, mens Cmax efter peroral indgift oftest først opnås efter 1-2 timer (tmax).
- CYP P450: Cytochrom-P450. Enzymsystem, som metaboliserer adskillige lægemidler via oxidering.
Oxidering udgør den kvantitativt dominerende eliminationsvej for lægemidler. CYP-enzymerne forekommer i særlig høj koncentration i leveren.
- Fald i clearance: Lægemidlet tager længere tid at få renset ud af kroppen.
- Halveringstid, t1/2: Den tid, det tager organismen (efter fordeling) at eliminere halvdelen af den tilbageværende mængde lægemiddel i kroppen.
Størrelsen er konstant og koncentrationsuafhængig for lægemidler med 1. ordens-elimination.
- Hepatisk: Vedr. leveren.
- Hypertension: Forhøjet blodtryk.
- Hypoglykæmi: Lavt blodsukker. Symptomer optræder ofte ved blodsukker lavere end 2,5 mmol/L.
- Hypotension: Lavt blodtryk.
- Hypothyreose: Nedsat funktion af skjoldbruskkirtlen som fører til nedsat dannelse af hormon (thyroxin) og dermed for lavt stofskifte.
- Inducerende lægemiddel: Når et lægemiddel forårsager øget omsætning af et andet lægemiddel via induktion af f.eks. CYP450.
- Induktion: Øget omsætning af et lægemiddel via induktion af f.eks. CYP450.
- INR: International normalized ratio. INR er en standardiseringsmetode til sammenligning af koagulationstider (protrombintider, PT). INR er således et mål for blodets evne til at koagulere.
INR har til formål at minimere forskellene mellem tromboplastinreagenser ved hjælp af en kalibreringsproces, hvor alle kommercielle tromboplastiner sammenlignes med et internationalt referencemateriale.
INR beregnes således: INR=((Patient PT)/(Middel normal PT))^ISI , og fortæller dermed hvor lang koagulationstiden er i forhold til den normale koagulationstid.
- ISI: International Sensitivity Index. Protrombintid målt med forskellige tromboplastiner kan ikke sammenlignes direkte med hinanden, f.eks. fordi sensitiviteten over for koagulationsfaktorer kan variere. For at få koagulationstider, der er så sammenlignelige som muligt, godkendte Verdenssundhedsorganisationen (WHO) i 1983 en standard reference-tromboplastin. Alle producenter af tromboplastin skal kalibrere deres reagens over for WHOs standard. Den fundne værdi betegnes International Sensitivity Index (ISI), og bruges til at beregne INR.
- Iskæmi: Ophævet eller nedsat blodforsyning af et væv i forhold til dets behov.
- Isoenzymer: Forskellige udtryksformer for et enzym. Opstår pga. af forskellige allelle gener. Eksempler ses inden for det lægemiddelomsættende system CYP450, hvor isoenzymer f.eks. er 2D6, 3A4 og 2C9.
- Kasuistik: I lægevidenskab en offentliggjort beskrivelse af et enkelt eller få sygdomstilfælde (casus (lat.): ”tilfælde, sag”).
- Lipidsænkende lægemidler: Lægemidler, der sænker visse af blodets fedtstoffer – kolesterolsænkende.
- Metabolisme: Metabolisme eller stofskifte er en generel betegnelse for den biokemiske omsætning af kemiske forbindelser i den levende organisme og dens celler. Bruges synonymt med biotransformation.
- P-gp: Permeability glycoprotein. P-gp er et cellemembran-protein, som er tilstede i epithelceller i bl.a. tarm, lever og nyrer, hvor det transporterer fremmede substanser fra blodet og ud i hhv. tarmen, galdegange og nyretubuli.
- Plasma: Plasma er den fraktion af blodet, der ikke indeholder celler. Plasma indeholder forskellige næringsstoffer, hormoner, antistoffer, koagulationsfaktorer og salte. 95% af plasma består af vand.
- PO: Per os. Via munden.
- PN medicinering: Pro re nata medicinering. Medicin, der gives efter behov.
- PT: Protrombintid. Tiden, det tager plasma at koagulere, efter tilsætning af tromboplastin (også kaldet tissue factor). Protrombintiden bruges til at vurdere blodets koagulationsevne, og anvendes især til monitorering af antikoagulationsbehandling.
- qd: Quaque die. Hver dag.
- QID: Quater in die. Fire gange dagligt.
- Renal: (af lat. renalis), vedr. nyrerne.
- Respirationsdepression: Respirationsdepression (også kaldet hypoventilation) er når frekvensen eller dybden af respirationen er utiltrækkelig til at opretholde den nødvendige gasudveksling i lungerne.
- Serotonergt syndrom: Et symptomkompleks, der skyldes overstimulering i centralnervesystemet med serotonergt aktive substanser. Symptomerne er muskelrykninger, skælven, kvalme, diarré, sved og forvirring.
- Serum: Plasma uden koagulationsfaktorer.
- SID: Semel in die. Én gang dagligt.
- SmPC: SmPC står for Summary of Product Characteristics, og er det engelske udtryk for produktresumé.
- TID: Ter in die. Tre gange dagligt.
- tmax: Det tidspunkt, hvor den maksimale plasmakoncentration af et lægemiddel indtræder. Des hurtigere absorptionshastighed, des mindre tmax.
- Total clearance: Summen af hepatisk og renal clearance. I hvilken grad disse fraktioner bidrager afhænger af, om lægemidlet primært udskilles renalt eller også undergår fase I (f.eks. via CYP) og fase II (f.eks. glukuronidering) biotransformation i leveren.
- UGT: Uridine 5'-diphospho-glucuronosyltransferase, eller UDP- glucuronosyltransferase. Glucuronyltransferaser er enzymer, som foretager konjugering (glucuronidering) af mange lægemidler og lægemiddelmetabolitter, hvorved de omdannes til stoffer, der er lettere at udskille.
- Vasodilatation: Udvidelse af kar.
- Vasokonstriktion: Sammentrækning af kar.
|
|
Formålet med Interaktionsdatabasen er at gøre behandlingen med lægemidler mere effektiv og sikker, og fremme kvaliteten i patientbehandlingen, herunder bidrage til rationel farmakoterapi. Det har været til hensigt at udvikle et redskab, der er let at anvende i den kliniske hverdag og, hvor der på højt fagligt niveau er skabt konsensus om rekommandationer og beskrivelser af interaktioner mellem lægemidler.
Interaktionsdatabasens primære evidensgrundlag er offentligt publicerede, peer-reviewed original interaktionslitteratur (kliniske studier udført på mennesker og kasuistikker) publiceret i PubMed og Embase.
Der vil således kunne forekomme uoverensstemmelse mellem andre opslagsværker, som er opbygget efter andre principper og evidenskriterier.
|
|
Etableringen af Interaktionsdatabasen var et fælles projekt mellem Danmarks Apotekerforening, Den Almindelige Danske Lægeforening, Dansk Lægemiddel Information A/S og Institut for Rationel Farmakoterapi. En projektleder og 2 farmaceuter stod for opbygningen af databasen bistået af et fagligt videnskabeligt udvalg. Desuden har der været tilknyttet eksperter indenfor forskellige fagområder. Efter en årrække under Sundhedsstyrelsen overtog Lægemiddelstyrelsen i 2015 driften og vedligeholdelsen af databasen.
|
|
Vær opmærksom på, at alle anbefalinger på Interaktionsdatabasen.dk er vejledende.
Hjemmesiden giver desuden ikke oplysninger om bivirkninger ved hvert enkelt præparat. Her henviser vi til indlægssedlen i det enkelte præparat eller til Lægemiddelstyrelsens produktresuméer.
Der kan forekomme bivirkninger, du ikke kan finde informationer om her. Dem vil vi opfordre dig til at indberette til Lægemiddelstyrelsen. Det kan du gøre på:
|
|
I denne database er lægemiddelinteraktion defineret som en ændring i enten farmakodynamikken og/eller farmakokinetikken af et lægemiddel forårsaget af samtidig behandling med et andet lægemiddel.
Interaktionsdatabasen medtager farmakodynamiske interaktioner, der ikke er umiddelbart indlysende additive (fx med forskellig virkningsmekanisme), og som kan have væsentlig klinisk betydning.
Andre faktorer, som interagerer med eller ændrer lægemiddelvirkningen så som næringsmidler (f.eks. fødemidler og kosttilskud) og nydelsesmidler (f.eks. alkohol og tobak), er ikke medtaget. Dog er medtaget lægemiddelinteraktioner med grapefrugtjuice, tranebærjuice og visse naturlægemidler.
Interaktionsdatabasens primære evidensgrundlag er offentligt publicerede, peer-reviewed original interaktionslitteratur (kliniske studier udført på mennesker samt kasuistikker) publiceret i PubMed og Embase. Desuden er interaktioner hvor data er beskrevet i produktresuméer medtaget.
I Interaktionsdatabasen findes fem forskellige symboler:
- Det røde symbol (tommelfingeren, der peger nedad) betyder, at den pågældende præparatkombination bør undgås. Denne anbefaling bliver givet i tilfælde hvor det vurderes, at den kliniske betydning er udtalt, og hvor dosisjustering ikke er mulig, eller hvis der er ligeværdige alternativer til et eller begge af de interagerende stoffer. Det røde symbol vælges også i tilfælde, hvor der vurderes at være ringe dokumenteret effekt af et eller begge stoffer, (hvor anvendelse derfor ikke findes strengt nødvendig), f.eks. for visse naturlægemidler.
- Det gule symbol (den løftede pegefinger) betyder, at kombinationen kan anvendes under visse forholdsregler. Denne anbefaling gives i tilfælde, hvor det vurderes, at den kliniske betydning er moderat til udtalt, samtidig med at den negative kliniske effekt af interaktionen kan modvirkes, enten gennem ned- eller opjustering af dosis, eller ved at forskyde indtagelsestidspunktet for det ene præparat. Anbefalingen gives også, hvis det vurderes, at kombinationen kan anvendes under forudsætning af øget opmærksomhed på effekt og/eller bivirkninger.
- Det grønne symbol (tommelfingeren, der peger opad) betyder, at kombinationen kan anvendes. Denne anbefaling gives i tilfælde, hvor det vurderes, at den kliniske betydning er uvæsentlig eller ikke tilstede.
- Det blå symbol (udråbstegnet) fremkommer i tilfælde, hvor der søges på et specifikt præparat eller en præparatkombination, som ikke findes beskrevet i Interaktionsdatabasen, men hvor der findes andre beskrevne interaktioner mellem stoffer i stofgruppen, som muligvis kan være relevante for søgningen.
- Det grå symbol (spørgsmålstegnet) fremkommer i tilfælde, hvor der er søgt på et præparat eller en præparatkombination, som (endnu) ikke er beskrevet i Interaktionsdatabasen, og hvor der heller ikke findes beskrivelser af andre præparatkombinationer mellem de to stofgrupper. En manglende beskrivelse er ensbetydende med, at Lægemiddelstyrelsen ikke har kendskab til videnskabelige undersøgelser, der undersøger en interaktion mellem den pågældende præparatkombination, og heller ikke til kasuistiske beskrivelser af en mulig interaktion. Der kan også være tale om en kombination, hvor der ikke kan drages konklusioner på baggrund af nuværende viden.
Opdatering af databasens faglige indhold foregår via litteratursøgninger som leveres via Det Kongelige Bibliotek. Litteratursøgningerne er struktureret efter veldefinerede søgekriterier og bliver løbende evalueret. Endvidere foretages yderligere håndsøgning i referencelister som kvalitetssikring af litteratursøgningerne.
Databasen bliver opdateret løbende.
Lægemiddelstyrelsens enhed Regulatorisk & Generel Medicin står for opdatering og vedligehold af Interaktionsdatabasens indhold.
Vedligehold og opdatering af databasen foretages af den faglige arbejdsgruppe, som består af 1 akademisk medarbejder og 2 studerende.
Arbejdsgruppen samarbejder med en deltidsansat speciallæge i klinisk farmakologi omkring den kliniske vurdering af lægemiddelinteraktionerne.
Interaktionsdatabasen er et opslagsværktøj, der beskriver evidensbaserede interaktioner, det vil sige interaktioner, der er dokumenteret ved publicerede kliniske studier og/eller kasuistikker. Der vil således kunne forekomme uoverensstemmelse mellem andre opslagsværker, som er opbygget efter andre principper og evidenskriterier.
Der inkluderes kun interaktioner fra offentligt publicerede, peer-reviewed original interaktionslitteratur (kliniske studier udført på mennesker samt kasuistikker) publiceret i PubMed og Embase. Desuden er interaktioner hvor data er beskrevet i produktresuméer også medtaget. Det tilstræbes at databasen opdateres snarest efter publicering, men der kan forekomme forsinkelser.
Interaktionsdatabasen beskriver interaktioner for markedsførte lægemidler, naturlægemidler samt stærke vitaminer og mineraler. I interaktionsbeskrivelserne skelnes som udgangspunkt ikke mellem forskellige dispenseringsformer. For udvalgte lægemidler skelnes dog mellem dermatologiske og systemiske formuleringer. Handelsnavnene for stærke vitaminer og mineraler, naturlægemidler samt lægemidler som ikke figurerer på medicinpriser.dk (dvs. SAD præparater) kan ikke findes på interaktionsdatabasen.
Interaktionsdatabasen omhandler ikke kosttilskud, vacciner, parenteral ernæring, elektrolytvæsker, lægemidler uden systemisk effekt og priktest (ALK).
Ja, du kan slå både lægemidler, naturlægemidler, stærke vitaminer, mineraler og enkelte frugtjuice op.
Naturlægemidler er en særlig gruppe lægemidler, der typisk indeholder tørrede planter eller plantedele, udtræk af planter eller andre naturligt forekommende bestanddele. Naturlægemidler er i lovgivningen defineret som "lægemidler, hvis indholdsstoffer udelukkende er naturligt forekommende stoffer i koncentrationer, der ikke er væsentligt større end dem, hvori de forekommer i naturen". Naturlægemidler skal godkendes af Lægemiddelstyrelsen inden de må sælges.
Stærke vitaminer og mineraler er en gruppe lægemidler, hvis indholdsstoffer udelukkende er vitaminer og/eller mineraler, og hvor indholdet af vitamin eller mineral er væsentligt højere end det normale døgnbehov hos voksne mennesker. Stærke vitaminer og mineraler kan kun godkendes til at forebygge og helbrede såkaldte mangeltilstande (og altså ikke til at behandle sygdomme). Stærke vitaminer og mineraler må kun sælges i Danmark, hvis de er godkendt af Lægemiddelstyrelsen.
Ja, du kan søge på så mange lægemidler/indholdsstoffer, du ønsker samtidig. Det gør du ved at bruge søgeboksen til højre på forsiden med overskriften ”Søg på flere præparater i kombination”. Her kan du tilføje flere felter med knappen nederst. Hvis du søger på kombinationer med mere end to slags lægemidler/indholdsstoffer, skal du være opmærksom på, at du ikke kun får ét resultat, men et antal 1+1 kombinationer. Et eksempel: Hvis du søger på samtidig brug af en p-pille, et blodtrykssænkende lægemiddel og et sovemiddel, får du 3 mulige resultater:
A: kombinationen af p-pille og blodtrykssænkende lægemiddel
B: kombinationen af p-pille og sovemiddel
C: kombinationen af blodtrykssænkende lægemiddel og sovemiddel
Du får de parvise kombinationer, der er videnskabeligt undersøgt.
Nej, du skal ikke angive dosis (500mg paracetamol) eller interval (2xdaglig), når du skal søge på et præparat eller indholdsstof. Det er kun selve præparatnavnet eller navnet på indholdsstoffet, du skal skrive. Vælg eventuelt bare navnet fra listen.
Det er desværre sådan, at der indtil videre kun kan søges på indholdsstof, når det gælder naturlægemidler.
Dette sker, når du søger på et kombinationspræparat. Når du søger på et kombinationspræparat, får du præsenteret et resultat for hvert af disse indholdsstoffer.
Indholdet i databasen er resultatet af grundige vurderinger af videnskabelige artikler og konklusioner fra humane forsøg. Hvis du kun får én interaktion på trods af, at du har indtastet flere præparater eller indholdsstoffer, skyldes det, at der endnu ikke er beskrevet (eller fundet) interaktioner af de andre indholdsstoffer i den videnskabelige litteratur.
På Lægemiddelstyrelsens hjemmeside, og i månedsbladet Rationel Farmakoterapi, juni 2015.
|
|
Lægemiddelstyrelsen
Axel Heides Gade 1
2300 København S
Tlf.nr 44 88 95 95
|
|
|
|
|
Interaktionsoplysninger
|
|
|
|
|
|
|
|
1. Indholdsstof sertralin |
|
|
 |
Interaktionsoplysninger for sertralin og tolbutamid |
 |
Ved høje doser (200 mg) sertralin sænkes tolbutamids clearance med 16%. tolbutamids halveringstid øges fra 6,9 til 8,6 timer.
uafklaret
dokumenteret
antidepressiva, SSRI citalopram, escitalopram, fluoxetin, fluvoxamin, paroxetin, sertralin antidiabetika, sulfonylcarbamid glibenclamid, gliclazid, glimepirid, glipizid, tolbutamidFluvoxamin nedsætter den perorale clearance for tolbutamid med ca. 30%, hvilket skyldes hæmning af tolbutamids omsætning i leveren via CYP2C9. Denne ændring har næppe nogen klinisk betydning. Tilsvarende nedsætter sertralin clearance for tolbutamid med ca. 16%.
Fluoxetin, paroxetin, og citralopram hæmmer ikke tolbutamids omsætning in vitro. Der er i litteraturen ikke lokaliseret yderligere yderligere undersøgelser eller kasuistikker, som beskriver sulfonylurinstoffers påvirkning af antidepressiva, tilhørende SSRI-gruppen.
Litteraturgennemgang - Vis
Glimepirid og fluvoxamin100 mg fluvoxamin til 12 unge raske forsøgspersoner i 4 dage ændrede ikke glimepirids AUC (0,5 mg enkeltdosis på dag 4) signifikant, Niemi M, Backman JT et al, 2001a. Dog øget C max signifikant med 43 % og t ½ blev forlænget fra 2,0 til 2,3 timer. Der konstateres ingen signifikante ændringer i blodsukker-respons. Tolbutamid og fluvoxaminMadsen H, Enggaard TP et al, 2001 har vist, at indgift af 75 mg fluvoxamin igennem 3 dage nedsætter peroral clearance for tolbutamid signifikant fra 962 til 642 ml/time samt forlænger t ½ fra 6,5 til 8,8 timer. Efter indgift af 150 mg fluvoxamin ses en nedsættelse af clearance for tolbutamid fra 845 til 688 ml/time, men denne er ikke signifikant og t ½ er uændret henholdsvis 8,0 og 8,3 time. Dette er i overenstemmelse med in-vitro undersøgelser med humane levermikrosomer Hemeryck A, De Vriendt C et al, 1999, som finder, at fluvoxamin er en svag inhibitor af tolbutamid-omsætningen via CYP2C9. Fluoxetin, paroxetin, sertralin og citalopram har en meget svag til ingen effekt på tolbutamid omsætningen in vitro, Hemeryck A, De Vriendt C. Tolbutamid og sertralinI et studie, der anvendte høje doser (200 mg) sertralin, fandtes en statistisk signifikant mindsket clearance (16%) og øget halveringstid af tolbutamid fra 6,9 til 8,6 timer, Tremaine LM, Wilner KD et al, 1997.
Tremaine LM;Wilner KD;Preskorn SH, Clin Pharmacokinet, 1997, 32 Suppl 1:31-6.:31-36; A study of the potential effect of sertraline on the pharmacokinetics and protein binding of tolbutamide The effect of the selective serotonin reuptake inhibitor (SSRI) sertraline 200 mg/day on the metabolism of intravenously administered tolbutamide was examined in a randomised nonblinded parallel-group study in 25 healthy male volunteers. There was a small but statistically significant decrease (16%) in the clearance of tolbutamide in patients receiving the maximum recommended dosage of sertraline. The terminal elimination rate constant was also significantly reduced, corresponding to the increase in the terminal elimination half-life (from 6.9 to 8.6 hours). The decrease in clearance was not associated with any significant changes in plasma protein binding or in the apparent volume of distribution of tolbutamide. This suggests that the change in tolbutamide clearance may be due to a slight inhibition of the cytochrome P450 (CYP) isoenzyme CYP2C9/10 when sertraline was administered in its maximum recommended dosage. However, the small changes in the volume of distribution and plasma binding of tolbutamide after sertraline treatment indicate that there is a minimal interaction between sertraline and tolbutamide Niemi M;Backman JT;Neuvonen M;Laitila J;Neuvonen PJ;Kivisto KT, Clin Pharmacol Ther, 2001, a, 69:194-200; Effects of fluconazole and fluvoxamine on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of glimepiride OBJECTIVE: Our objective was to study the effects of fluconazole and fluvoxamine on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of glimepiride, a new sulfonylurea antidiabetic drug. METHODS: In this randomized, double-blind, three-phase crossover study, 12 healthy volunteers took 200 mg of fluconazole once daily (400 mg on day 1), 100 mg of fluvoxamine once daily, or placebo once daily for 4 days. On day 4, a single oral dose of 0.5 mg of glimepiride was administered. Plasma glimepiride and blood glucose concentrations were measured up to 12 hours. RESULTS: In the fluconazole phase, the mean total area under the plasma concentration-time curve of glimepiride was 238% (P <.0001) and the peak plasma concentration was 151% (P <.0001) of the respective control value. The mean elimination half-life of glimepiride was prolonged from 2.0 to 3.3 hours (P <.0001) by fluconazole. In the fluvoxamine phase, the mean area under the plasma concentration-time curve of glimepiride was not significantly different from that in the placebo phase. However, the mean peak plasma concentration of glimepiride was 143% (P <.05) of the control and the elimination half-life was prolonged from 2.0 to 2.3 hours (P <.01) by fluvoxamine. Fluconazole and fluvoxamine did not cause statistically significant changes in the effects of glimepiride on blood glucose concentrations. CONCLUSIONS: Fluconazole considerably increased the area under the plasma concentration-time curve of glimepiride and prolonged its elimination half-life. This was probably caused by inhibition of the cytochrome P-450 2C9-mediated biotransformation of glimepiride by fluconazole. Concomitant use of fluconazole with glimepiride may increase the risk of hypoglycemia as much as would a 2- to 3-fold increase in the dose of glimepiride. Fluvoxamine moderately increased the plasma concentrations and slightly prolonged the elimination half-life of glimepiride Madsen H;Enggaard TP;Hansen LL;Klitgaard NA;Brosen K, Clin Pharmacol Ther, 2001, 69:41-47; Fluvoxamine inhibits the CYP2C9 catalyzed biotransformation of tolbutamide OBJECTIVE: Our objective was to examine the interaction between fluvoxamine and tolbutamide to confirm that fluvoxamine inhibits CYP2C9. METHODS: The study was carried out as an open, randomized, crossover design with 14 healthy participants. In period A, all volunteers took 500 mg of tolbutamide orally. In period B, the volunteers were randomly assigned to one of two groups. Each group took either 150 mg or 75 mg of fluvoxamine a day for 5 days (day -3 to day 2). The groups then took 500 mg of tolbutamide as a single dose (day 0). In both periods, blood and urine were sampled at regular intervals. Plasma was analyzed for tolbutamide, and urine was analyzed for tolbutamide and its two metabolites, 4-hydroxytolbutamide and carboxytolbutamide by means of HPLC. RESULTS: During treatment with fluvoxamine, there was a statistically significant decrease in the median of the total clearance of tolbutamide, from 845 mL/h to 688 mL/h, among the volunteers who received 75 mg/d. There was a reduction that reached borderline statistical significance in the group that received 150 mg/d of tolbutamide. The clearance by means of 4-hydroxytolbutamide and carboxytolbutamide was significantly reduced in both groups (ie, from 901 mL/h to 318 mL/h in the group that received 150 mg of tolbutamide per day and from 723 mL/h to 457 mL/h in the group that received 75 mg of tolbutamide per day). Thus there was a tendency toward a more pronounced inhibition of the 4-hydroxylation during treatment with 150 mg/d of fluvoxamine compared with 75 mg/d, but the difference was not statistically significant. CONCLUSION: Fluvoxamine is a moderate inhibitor of CYP2C9 in vivo Hemeryck A;De Vriendt C;Belpaire FM, Eur J Clin Pharmacol, 1999, a, 54:947-951; Inhibition of CYP2C9 by selective serotonin reuptake inhibitors: in vitro studies with tolbutamide and (S)-warfarin using human liver microsomes OBJECTIVE: To investigate the in vitro potential of selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs) to inhibit two CYP2C9-catalysed reactions, tolbutamide 4-methylhydroxylation and (S)-warfarin 7-hydroxylation. METHODS: The formation of 4-hydroxytolbutamide from tolbutamide and that of 7-hydroxywarfarin from (S)-warfarin as a function of different concentrations of SSRIs and some of their metabolites was studied in microsomes from three human livers. RESULTS: Both tolbutamide 4- methylhydroxylation and (S)-warfarin 7-hydroxylation followed one enzyme Michaelis-Menten kinetics. Kinetic analysis of 4- hydroxytolbutamide formation yielded a mean apparent Michaelis-Menten constant (Km) of 133 microM and a mean apparent maximal velocity (Vmax) of 248 pmol x min(-1) x mg(-1); formation of 7-hydroxywarfarin yielded a mean Km of 3.7 microM and a mean Vmax of 10.5 pmol x min(-1) x mg(- 1). Amongst the SSRIs and some of their metabolites tested, only fluvoxamine markedly inhibited both reactions. The average computed inhibition constant (Ki) values and ranges of fluvoxamine when tolbutamide and (S)-warfarin were used as substrate, were 13.3 (6.4- 17.3) microM and 13.0 (8.4-18.7) microM, respectively. The average Ki value of fluoxetine for (S)-warfarin 7-hydroxylation was 87.0 (57.0- 125) microM. CONCLUSION: Amongst the SSRIs tested, fluvoxamine was shown to be the most potent inhibitor of both tolbutamide 4- methylhydroxylation and (S)-warfarin 7-hydroxylation. Fluoxetine, norfluoxetine, paroxetine, sertraline, desmethylsertraline, citalopram, desmethylcitalopram had little or no effect on CYP2C9 activity in vitro. This is consistent with in vivo data indicating that amongst the SSRIs, fluvoxamine has the greatest potential for inhibiting CYP2C9- mediated drug metabolism
|
|
|
|
|
|
|