|
Klik på et bogstav for at se de begreber, der er forklaringer til.
- ACE-hæmmere: Angiotensin Converting Enzyme hæmmere. ACE-hæmmere nedsætter aktiviteten af renin-angiotensin-aldosteron-systemet ved at hæmme omdannelsen af angiotensin I til II, hvorved universel vasodilatation uden sympatikusaktivering indtræder og medfører fald i blodtrykket. Anvendes typisk mod forhøjet blodtryk og hjerteinsufficiens.
- Antacida: Stoffer der neutraliserer syre produceret i mavesækken. Eller: Syreneutraliserende stoffer, der medfører neutralisering af mavesækkens pH.
- AUC: Area under the curve. Det grafiske areal under en plasmakoncentrations-tids-kurve for et lægemiddel. AUC bruges til at beskrive, hvordan kroppen eksponeres for et givent lægemiddel og anvendes til at estimere biotilgængeligheden og clearence.
- BID: Medicinsk forkortelse for bis in die = to gange dagligt.
- Biotilgængelighed, F: Den del af et oralt administreret lægemiddel, der i forhold til en intravenøs dosis når det systemiske kredsløb. Omfatter også den hastighed, hvormed dette sker. Biotilgængelighed omfatter både absorptionen over tarmvæggen (absorptionen sensu strictiori) og en evt. førstepassagemetabolisme.
- Bredspektret antibiotika: Antibiotika med virkning på et bredt spektrum af mikroorganismer, i modsætning til smalspektrede antibiotika, der kun er virksomme over for specifikke typer af mikroorganismer.
- Clearance (Cl): Forholdet mellem et lægemiddels (eller andet stofs) eliminationshastighed (mængde per tidsenhed) og dets koncentration i plasma (eller blod).
Clearance er konstant, dvs. koncentrations-uafhængig, for stoffer, der elimineres efter en 1. ordens-reaktion.
Clearance bestemmer sammen med fordelingsrummet halveringstiden. Clearance fra forskellige eliminationsorganer er additiv.
- Cmax: Den maksimale koncentration i plasma, der opnås efter lægemiddelindgift.
Ved i.v. indgift er Cmax lig Co, mens Cmax efter peroral indgift oftest først opnås efter 1-2 timer (tmax).
- CYP P450: Cytochrom-P450. Enzymsystem, som metaboliserer adskillige lægemidler via oxidering.
Oxidering udgør den kvantitativt dominerende eliminationsvej for lægemidler. CYP-enzymerne forekommer i særlig høj koncentration i leveren.
- Fald i clearance: Lægemidlet tager længere tid at få renset ud af kroppen.
- Halveringstid, t1/2: Den tid, det tager organismen (efter fordeling) at eliminere halvdelen af den tilbageværende mængde lægemiddel i kroppen.
Størrelsen er konstant og koncentrationsuafhængig for lægemidler med 1. ordens-elimination.
- Hepatisk: Vedr. leveren.
- Hypertension: Forhøjet blodtryk.
- Hypoglykæmi: Lavt blodsukker. Symptomer optræder ofte ved blodsukker lavere end 2,5 mmol/L.
- Hypotension: Lavt blodtryk.
- Hypothyreose: Nedsat funktion af skjoldbruskkirtlen som fører til nedsat dannelse af hormon (thyroxin) og dermed for lavt stofskifte.
- Inducerende lægemiddel: Når et lægemiddel forårsager øget omsætning af et andet lægemiddel via induktion af f.eks. CYP450.
- Induktion: Øget omsætning af et lægemiddel via induktion af f.eks. CYP450.
- INR: International normalized ratio. INR er en standardiseringsmetode til sammenligning af koagulationstider (protrombintider, PT). INR er således et mål for blodets evne til at koagulere.
INR har til formål at minimere forskellene mellem tromboplastinreagenser ved hjælp af en kalibreringsproces, hvor alle kommercielle tromboplastiner sammenlignes med et internationalt referencemateriale.
INR beregnes således: INR=((Patient PT)/(Middel normal PT))^ISI , og fortæller dermed hvor lang koagulationstiden er i forhold til den normale koagulationstid.
- ISI: International Sensitivity Index. Protrombintid målt med forskellige tromboplastiner kan ikke sammenlignes direkte med hinanden, f.eks. fordi sensitiviteten over for koagulationsfaktorer kan variere. For at få koagulationstider, der er så sammenlignelige som muligt, godkendte Verdenssundhedsorganisationen (WHO) i 1983 en standard reference-tromboplastin. Alle producenter af tromboplastin skal kalibrere deres reagens over for WHOs standard. Den fundne værdi betegnes International Sensitivity Index (ISI), og bruges til at beregne INR.
- Iskæmi: Ophævet eller nedsat blodforsyning af et væv i forhold til dets behov.
- Isoenzymer: Forskellige udtryksformer for et enzym. Opstår pga. af forskellige allelle gener. Eksempler ses inden for det lægemiddelomsættende system CYP450, hvor isoenzymer f.eks. er 2D6, 3A4 og 2C9.
- Kasuistik: I lægevidenskab en offentliggjort beskrivelse af et enkelt eller få sygdomstilfælde (casus (lat.): ”tilfælde, sag”).
- Lipidsænkende lægemidler: Lægemidler, der sænker visse af blodets fedtstoffer – kolesterolsænkende.
- Metabolisme: Metabolisme eller stofskifte er en generel betegnelse for den biokemiske omsætning af kemiske forbindelser i den levende organisme og dens celler. Bruges synonymt med biotransformation.
- P-gp: Permeability glycoprotein. P-gp er et cellemembran-protein, som er tilstede i epithelceller i bl.a. tarm, lever og nyrer, hvor det transporterer fremmede substanser fra blodet og ud i hhv. tarmen, galdegange og nyretubuli.
- Plasma: Plasma er den fraktion af blodet, der ikke indeholder celler. Plasma indeholder forskellige næringsstoffer, hormoner, antistoffer, koagulationsfaktorer og salte. 95% af plasma består af vand.
- PO: Per os. Via munden.
- PN medicinering: Pro re nata medicinering. Medicin, der gives efter behov.
- PT: Protrombintid. Tiden, det tager plasma at koagulere, efter tilsætning af tromboplastin (også kaldet tissue factor). Protrombintiden bruges til at vurdere blodets koagulationsevne, og anvendes især til monitorering af antikoagulationsbehandling.
- qd: Quaque die. Hver dag.
- QID: Quater in die. Fire gange dagligt.
- Renal: (af lat. renalis), vedr. nyrerne.
- Respirationsdepression: Respirationsdepression (også kaldet hypoventilation) er når frekvensen eller dybden af respirationen er utiltrækkelig til at opretholde den nødvendige gasudveksling i lungerne.
- Serotonergt syndrom: Et symptomkompleks, der skyldes overstimulering i centralnervesystemet med serotonergt aktive substanser. Symptomerne er muskelrykninger, skælven, kvalme, diarré, sved og forvirring.
- Serum: Plasma uden koagulationsfaktorer.
- SID: Semel in die. Én gang dagligt.
- SmPC: SmPC står for Summary of Product Characteristics, og er det engelske udtryk for produktresumé.
- TID: Ter in die. Tre gange dagligt.
- tmax: Det tidspunkt, hvor den maksimale plasmakoncentration af et lægemiddel indtræder. Des hurtigere absorptionshastighed, des mindre tmax.
- Total clearance: Summen af hepatisk og renal clearance. I hvilken grad disse fraktioner bidrager afhænger af, om lægemidlet primært udskilles renalt eller også undergår fase I (f.eks. via CYP) og fase II (f.eks. glukuronidering) biotransformation i leveren.
- UGT: Uridine 5'-diphospho-glucuronosyltransferase, eller UDP- glucuronosyltransferase. Glucuronyltransferaser er enzymer, som foretager konjugering (glucuronidering) af mange lægemidler og lægemiddelmetabolitter, hvorved de omdannes til stoffer, der er lettere at udskille.
- Vasodilatation: Udvidelse af kar.
- Vasokonstriktion: Sammentrækning af kar.
|
|
Formålet med Interaktionsdatabasen er at gøre behandlingen med lægemidler mere effektiv og sikker, og fremme kvaliteten i patientbehandlingen, herunder bidrage til rationel farmakoterapi. Det har været til hensigt at udvikle et redskab, der er let at anvende i den kliniske hverdag og, hvor der på højt fagligt niveau er skabt konsensus om rekommandationer og beskrivelser af interaktioner mellem lægemidler.
Interaktionsdatabasens primære evidensgrundlag er offentligt publicerede, peer-reviewed original interaktionslitteratur (kliniske studier udført på mennesker og kasuistikker) publiceret i PubMed og Embase.
Der vil således kunne forekomme uoverensstemmelse mellem andre opslagsværker, som er opbygget efter andre principper og evidenskriterier.
|
|
Etableringen af Interaktionsdatabasen var et fælles projekt mellem Danmarks Apotekerforening, Den Almindelige Danske Lægeforening, Dansk Lægemiddel Information A/S og Institut for Rationel Farmakoterapi. En projektleder og 2 farmaceuter stod for opbygningen af databasen bistået af et fagligt videnskabeligt udvalg. Desuden har der været tilknyttet eksperter indenfor forskellige fagområder. Efter en årrække under Sundhedsstyrelsen overtog Lægemiddelstyrelsen i 2015 driften og vedligeholdelsen af databasen.
|
|
Vær opmærksom på, at alle anbefalinger på Interaktionsdatabasen.dk er vejledende.
Hjemmesiden giver desuden ikke oplysninger om bivirkninger ved hvert enkelt præparat. Her henviser vi til indlægssedlen i det enkelte præparat eller til Lægemiddelstyrelsens produktresuméer.
Der kan forekomme bivirkninger, du ikke kan finde informationer om her. Dem vil vi opfordre dig til at indberette til Lægemiddelstyrelsen. Det kan du gøre på:
|
|
I denne database er lægemiddelinteraktion defineret som en ændring i enten farmakodynamikken og/eller farmakokinetikken af et lægemiddel forårsaget af samtidig behandling med et andet lægemiddel.
Interaktionsdatabasen medtager farmakodynamiske interaktioner, der ikke er umiddelbart indlysende additive (fx med forskellig virkningsmekanisme), og som kan have væsentlig klinisk betydning.
Andre faktorer, som interagerer med eller ændrer lægemiddelvirkningen så som næringsmidler (f.eks. fødemidler og kosttilskud) og nydelsesmidler (f.eks. alkohol og tobak), er ikke medtaget. Dog er medtaget lægemiddelinteraktioner med grapefrugtjuice, tranebærjuice og visse naturlægemidler.
Interaktionsdatabasens primære evidensgrundlag er offentligt publicerede, peer-reviewed original interaktionslitteratur (kliniske studier udført på mennesker samt kasuistikker) publiceret i PubMed og Embase. Desuden er interaktioner hvor data er beskrevet i produktresuméer medtaget.
I Interaktionsdatabasen findes fem forskellige symboler:
- Det røde symbol (tommelfingeren, der peger nedad) betyder, at den pågældende præparatkombination bør undgås. Denne anbefaling bliver givet i tilfælde hvor det vurderes, at den kliniske betydning er udtalt, og hvor dosisjustering ikke er mulig, eller hvis der er ligeværdige alternativer til et eller begge af de interagerende stoffer. Det røde symbol vælges også i tilfælde, hvor der vurderes at være ringe dokumenteret effekt af et eller begge stoffer, (hvor anvendelse derfor ikke findes strengt nødvendig), f.eks. for visse naturlægemidler.
- Det gule symbol (den løftede pegefinger) betyder, at kombinationen kan anvendes under visse forholdsregler. Denne anbefaling gives i tilfælde, hvor det vurderes, at den kliniske betydning er moderat til udtalt, samtidig med at den negative kliniske effekt af interaktionen kan modvirkes, enten gennem ned- eller opjustering af dosis, eller ved at forskyde indtagelsestidspunktet for det ene præparat. Anbefalingen gives også, hvis det vurderes, at kombinationen kan anvendes under forudsætning af øget opmærksomhed på effekt og/eller bivirkninger.
- Det grønne symbol (tommelfingeren, der peger opad) betyder, at kombinationen kan anvendes. Denne anbefaling gives i tilfælde, hvor det vurderes, at den kliniske betydning er uvæsentlig eller ikke tilstede.
- Det blå symbol (udråbstegnet) fremkommer i tilfælde, hvor der søges på et specifikt præparat eller en præparatkombination, som ikke findes beskrevet i Interaktionsdatabasen, men hvor der findes andre beskrevne interaktioner mellem stoffer i stofgruppen, som muligvis kan være relevante for søgningen.
- Det grå symbol (spørgsmålstegnet) fremkommer i tilfælde, hvor der er søgt på et præparat eller en præparatkombination, som (endnu) ikke er beskrevet i Interaktionsdatabasen, og hvor der heller ikke findes beskrivelser af andre præparatkombinationer mellem de to stofgrupper. En manglende beskrivelse er ensbetydende med, at Lægemiddelstyrelsen ikke har kendskab til videnskabelige undersøgelser, der undersøger en interaktion mellem den pågældende præparatkombination, og heller ikke til kasuistiske beskrivelser af en mulig interaktion. Der kan også være tale om en kombination, hvor der ikke kan drages konklusioner på baggrund af nuværende viden.
Opdatering af databasens faglige indhold foregår via litteratursøgninger som leveres via Det Kongelige Bibliotek. Litteratursøgningerne er struktureret efter veldefinerede søgekriterier og bliver løbende evalueret. Endvidere foretages yderligere håndsøgning i referencelister som kvalitetssikring af litteratursøgningerne.
Databasen bliver opdateret løbende.
Lægemiddelstyrelsens enhed Regulatorisk & Generel Medicin står for opdatering og vedligehold af Interaktionsdatabasens indhold.
Vedligehold og opdatering af databasen foretages af den faglige arbejdsgruppe, som består af 1 akademisk medarbejder og 2 studerende.
Arbejdsgruppen samarbejder med en deltidsansat speciallæge i klinisk farmakologi omkring den kliniske vurdering af lægemiddelinteraktionerne.
Interaktionsdatabasen er et opslagsværktøj, der beskriver evidensbaserede interaktioner, det vil sige interaktioner, der er dokumenteret ved publicerede kliniske studier og/eller kasuistikker. Der vil således kunne forekomme uoverensstemmelse mellem andre opslagsværker, som er opbygget efter andre principper og evidenskriterier.
Der inkluderes kun interaktioner fra offentligt publicerede, peer-reviewed original interaktionslitteratur (kliniske studier udført på mennesker samt kasuistikker) publiceret i PubMed og Embase. Desuden er interaktioner hvor data er beskrevet i produktresuméer også medtaget. Det tilstræbes at databasen opdateres snarest efter publicering, men der kan forekomme forsinkelser.
Interaktionsdatabasen beskriver interaktioner for markedsførte lægemidler, naturlægemidler samt stærke vitaminer og mineraler. I interaktionsbeskrivelserne skelnes som udgangspunkt ikke mellem forskellige dispenseringsformer. For udvalgte lægemidler skelnes dog mellem dermatologiske og systemiske formuleringer. Handelsnavnene for stærke vitaminer og mineraler, naturlægemidler samt lægemidler som ikke figurerer på medicinpriser.dk (dvs. SAD præparater) kan ikke findes på interaktionsdatabasen.
Interaktionsdatabasen omhandler ikke kosttilskud, vacciner, parenteral ernæring, elektrolytvæsker, lægemidler uden systemisk effekt og priktest (ALK).
Ja, du kan slå både lægemidler, naturlægemidler, stærke vitaminer, mineraler og enkelte frugtjuice op.
Naturlægemidler er en særlig gruppe lægemidler, der typisk indeholder tørrede planter eller plantedele, udtræk af planter eller andre naturligt forekommende bestanddele. Naturlægemidler er i lovgivningen defineret som "lægemidler, hvis indholdsstoffer udelukkende er naturligt forekommende stoffer i koncentrationer, der ikke er væsentligt større end dem, hvori de forekommer i naturen". Naturlægemidler skal godkendes af Lægemiddelstyrelsen inden de må sælges.
Stærke vitaminer og mineraler er en gruppe lægemidler, hvis indholdsstoffer udelukkende er vitaminer og/eller mineraler, og hvor indholdet af vitamin eller mineral er væsentligt højere end det normale døgnbehov hos voksne mennesker. Stærke vitaminer og mineraler kan kun godkendes til at forebygge og helbrede såkaldte mangeltilstande (og altså ikke til at behandle sygdomme). Stærke vitaminer og mineraler må kun sælges i Danmark, hvis de er godkendt af Lægemiddelstyrelsen.
Ja, du kan søge på så mange lægemidler/indholdsstoffer, du ønsker samtidig. Det gør du ved at bruge søgeboksen til højre på forsiden med overskriften ”Søg på flere præparater i kombination”. Her kan du tilføje flere felter med knappen nederst. Hvis du søger på kombinationer med mere end to slags lægemidler/indholdsstoffer, skal du være opmærksom på, at du ikke kun får ét resultat, men et antal 1+1 kombinationer. Et eksempel: Hvis du søger på samtidig brug af en p-pille, et blodtrykssænkende lægemiddel og et sovemiddel, får du 3 mulige resultater:
A: kombinationen af p-pille og blodtrykssænkende lægemiddel
B: kombinationen af p-pille og sovemiddel
C: kombinationen af blodtrykssænkende lægemiddel og sovemiddel
Du får de parvise kombinationer, der er videnskabeligt undersøgt.
Nej, du skal ikke angive dosis (500mg paracetamol) eller interval (2xdaglig), når du skal søge på et præparat eller indholdsstof. Det er kun selve præparatnavnet eller navnet på indholdsstoffet, du skal skrive. Vælg eventuelt bare navnet fra listen.
Det er desværre sådan, at der indtil videre kun kan søges på indholdsstof, når det gælder naturlægemidler.
Dette sker, når du søger på et kombinationspræparat. Når du søger på et kombinationspræparat, får du præsenteret et resultat for hvert af disse indholdsstoffer.
Indholdet i databasen er resultatet af grundige vurderinger af videnskabelige artikler og konklusioner fra humane forsøg. Hvis du kun får én interaktion på trods af, at du har indtastet flere præparater eller indholdsstoffer, skyldes det, at der endnu ikke er beskrevet (eller fundet) interaktioner af de andre indholdsstoffer i den videnskabelige litteratur.
På Lægemiddelstyrelsens hjemmeside, og i månedsbladet Rationel Farmakoterapi, juni 2015.
|
|
Lægemiddelstyrelsen
Axel Heides Gade 1
2300 København S
Tlf.nr 44 88 95 95
|
|
|
|
|
Interaktionsoplysninger
|
|
|
|
|
|
|
 |
Interaktionsoplysninger for caffein og fluvoxamin |
 |
Kombinationen kan anvendes. Ved tegn på koffeinbivirkninger bør indtaget af koffein reduceres.
Fluvoxamin hæmmer coffeins omsætning dosisafhængigt, formentlig via en hæmning af CYP 1A2.
Coffein reducerer AUC af fluvoxamin med 24% hvilket næppe er af klinisk betydning
ringe
dokumenteret
antidepressiva, SSRI citalopram, escitalopram, fluoxetin, fluvoxamin, paroxetin, sertralin coffein caffeinFluvoxamin hæmmer coffeins omsætning afhængigt af dosis, førende til op til 5 gange øget AUC. Mekanismen er muligvis en hæmning af CYP 1A2. Modsat inducerer coffein omsætningen af fluvoxamin signifikant, muligvis via CYP1A2, hvilket reducerer fluvoxamin AUC med en faktor 1,3. Den kliniske relevans er fremdeles uafklaret. Jeppesen U, Gram LF et al, 1996 konkluderer i en enkeltdosisundersøgelse, at fluoxetin, paroxetin og citalopram ikke er hæmmere af CYP 1A2. Sertralin er ikke undersøgt. Der er i litteraturen ikke lokaliseret yderligere undersøgelser eller kasuistikker, som beskriver SSRIs påvirkning af coffein.
Litteraturgennemgang - Vis
Fluvoxamin og coffein
Et prospektivt studie (Christensen M, Tybring G et al, 2002b) omfattende 12 raske finder, at fluvoxamin dosisafhængigt øger AUC for coffein. Efter kombination af 50 mg fluvoxamin i 5 dage og en enkelt dosis på 100 mg coffein, steg AUC for coffein 5 gange, fra 64 til 316. Dette kan føre til coffeinintoxicitet.
Hos 7 raske forsøgspersoner (Culm-Merdek KE, Von-Moltke LL et al, 2005) observeres efter indgift af 250 mg caffein og 100 mg fluvoxamin i 4 dage et fald i caffeins orale clearance på ca. 90 % (fra 105 til 9,1 ml/min).
Interaktionen bekræftes af en in vitro undersøgelse af Rasmussen BB, Nielsen TL et al, 1998, som finder, at fluvoxamin er en potent hæmmer af coffeins omsætning.
Mekanismen er muligvis en hæmning af CYP 1A2, som inhiberes potent af fluvoxamin, Jeppesen U, Gram LF et al, 1996.
I et prospektivt cross-over studie (Fukasawa T, Yasui FN et al, 2006) modtog 12 raske frivillige 300 mg coffein eller placebo daglig i 11 dage. Dag 8 blev en enkelt dosis 50 mg fluvoxamin indgivet. Fluvoxamin AUC blev signifikant reduceret med en faktor 1,3 (fra 156,5 til 118,9 ng/t/ml) ved samtidig indgift af coffein. Cmax og t½ forblev uændret, også den aktive hovedmetabolits farmakokinetiske parametre. Ingen farmakodynamiske effekter af fluvoxamin blev observeret. Mekanismen er muligvis, at coffein inducerer fluvoxamin omsætning via CYP1A2. Jeppesen U;Gram LF;Vistisen K;Loft S;Poulsen HE;Brosen K, Eur J Clin Pharmacol, 1996, 51:73-78; Dose-dependent inhibition of CYP1A2, CYP2C19 and CYP2D6 by citalopram, fluoxetine, fluvoxamine and paroxetine OBJECTIVE: The purpose of this pharmacokinetic study was to investigate the dose-dependent inhibition of model substrates for CYP2D6, CYP2C19 and CYP1A2 by four marketed selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs): citalopram, fluoxetine, fluvoxamine and paroxetine. METHODS: The study was carried out as an in vivo single-dose study including 24 young, healthy men. All volunteers had been identified as sparteine- and mephenytoin-extensive metabolisers. The volunteers received in randomised order, at weekly intervals, increasing single oral doses of one of the four SSRIs, followed 3 h later by sparteine (CYP2D6), mephenytoin (CYP2C19) and caffeine (CYP1A2) tests. Fluoxetine was given at 3-week intervals because of the long half-life of fluoxetine and its metabolite norfluoxetine. Citalopram, fluoxetine and paroxetine were given in doses of 10, 20, 40 and 80 mg and fluvoxamine was given in doses of 25, 50, 100 and 200 mg. RESULTS: With increasing doses, there was a statistically significant increase in the sparteine metabolic ratio (MR) (P < 0.01, Page´s test for trend) for all four SSRIs. The increase was modest after intake of citalopram and fluvoxamine, while the increase was more pronounced after fluoxetine intake, although no volunteers changed phenotype from extensive metabolisers to poor metabolisers. Three of the six volunteers changed phenotype from extensive metabolisers to poor metabolisers after intake of 40 or 80 mg paroxetine. There was a statistically significant increase in the mephenytoin S/R ratio (P < 0.01, Page´s test for trend) with increasing doses of fluoxetine and fluvoxamine, but not after citalopram and paroxetine. However, no volunteers changed phenotype from extensive to poor metabolisers of S-mephenytoin. After intake of fluvoxamine, the urinary excretion of the metabolites related to N3 demethylation of caffeine were below the limit of quantification, whereas there were no significant changes in the urinary caffeine metabolic ratios after intake of the other three SSRIs. CONCLUSION: This investigation confirms that paroxetine and fluoxetine are potent inhibitors of CYP2D6, that fluvoxamine and fluoxetine are moderate inhibitors of CYP2C19 and that fluvoxamine is a potent inhibitor of CYP1A2 in humans in vivo. The clinical prediction of interaction from single-dose experiments may have to take the degree of accumulation during steady- state after multiple doses into account Fukasawa T;Yasui FN;Suzuki A;Ishii G;Inoue Y;Tateishi T;Otani K, Ther Drug Monit, 2006, 28(3): 308-311-311; Effects of caffeine on the kinetics of fluvoxamine and its major metabolite in plasma after a single oral dose of the drug The effects of caffeine on the kinetics of fluvoxamine (FLV) and its major metabolite fluvoxamino acid (FLA) in plasma, after a single oral dose of the drug, were studied in 12 healthy male volunteers. The subjects received caffeine 300 mg/d or placebo for 11 days in a double-blind randomized crossover manner, and on the eighth day they received a single oral 50-mg dose of FLV. Blood sampling and pharmacodynamic evaluation were conducted up to 72 hours after FLV dosing. Plasma concentrations of FLV and FLA were measured by high-performance liquid chromatography. Caffeine significantly decreased the plasma concentrations at 6 time points (P<0.05) and total area under the plasma concentration-time curve (156.5±51.7 vs. 118.9±38.2 ng/h/mL, P<0.01) of FLV. Plasma concentration and pharmacokinetic parameters of FLA were not affected by caffeine. Caffeine induced no significant change in the pharmacodynamic effects of FLV. The present study suggests that caffeine slightly induces the metabolism of FLV, probably mediated by CYP1A2. Copyright < copyright > 2006 by Lippincott Williams & Wilkins Culm-Merdek KE;Von-Moltke LL;Harmatz JS;Greenblatt DJ, Br J Clin Pharmacol, 2005, 60(5): 486-493-493; Fluvoxamine impairs single-dose caffeine clearance without altering caffeine pharmacodynamics Background: Coadministration of fluvoxamine impairs the clearance of caffeine and prolongs its elimination half-life, which is attributable to inhibition of CYP1A2 by fluvoxamine. The clinical importance of this interaction is not established. Aim: To evaluate the effects of fluvoxamine on the kinetics and dynamics of single doses of caffeine. Methods: Seven healthy subjects received single 250 mg doses of caffeine (or matching placebo) together with fluvoxamine (four doses of 100 mg over 2 days) or with matching placebo in a double-blind, four-way crossover study. For 24 h after caffeine or placebo administration, plasma caffeine and fluvoxamine concentrations were determined. Psychomotor performance, sedation, and electroencephalographic (EEG) 'beta' frequency activity were also assessed. Results: Fluvoxamine significantly reduced apparent oral clearance of caffeine (105 vs. 9.1 mL min<sup>-1</sup>, P < 0.01; mean difference: 95.7 mL min<sup>-1</sup>, 95% CI: 54.9-135.6), and prolonged its elimination half-life (4.9 vs. 56 h, P < 0.01; mean difference: 51 h, 95% CI: 26-76). Caffeine produced CNS-stimulating effects compared with placebo. However, psychomotor performance, alertness, or EEG effects attributable to caffeine were not augmented by coadministration of fluvoxamine. Conclusions: Fluvoxamine greatly impaired caffeine clearance, but without detectable changes in caffeine pharmacodynamics. However, this study does not rule out possible adverse effects due to extensive accumulation of caffeine with daily ingestion in fluvoxamine-treated individuals. < copyright > 2005 Blackwell Publishing Ltd Rasmussen BB;Nielsen TL;Brosen K, Pharmacol Toxicol, 1998, 83:240-245; Fluvoxamine is a potent inhibitor of the metabolism of caffeine in vitro The selective serotonin re-uptake inhibitor, fluvoxamine, is a very potent inhibitor of CYP1A2, and accordingly causes pharmacokinetic interactions with drugs metabolised by CYP1A2, such as caffeine, theophylline, imipramine, tacrine and clozapine. Interaction between caffeine and fluvoxamine has been described in vivo, leading to lowering of total clearance of caffeine by 80% during fluvoxamine intake. The main purpose of the present study was to evaluate this interaction in vitro in human liver microsomes. A high-performance liquid chromatography method was developed in order to assay 1,3-dimethylxanthine, 1,7-dimethylxanthine, 3,7-dimethylxanthine and 1,3,7-trimethyluric acid formed from caffeine by human liver microsomes. The limit of detection was 0.06 nmol.mg protein-1.hr-1. As expected, fluvoxamine was a very potent inhibitor of the formation of the N-demethylated caffeine metabolites, displaying Ki values of 0.08-0.28 microM. The formation of 1,7-dimethylxanthine was virtually abolished by 10 microM of fluvoxamine, indicating that the N3-demethylation of caffeine is almost exclusively catalysed by CYP1A2. The CYP3A4 inhibitors, ketoconazole and bromocriptine, inhibited 1,3,7-trimethyluric acid formation with Kis of 0.75 microM and 5 microM, respectively, thus further supporting the involvement of CYP3A4 in the 8-hydroxylation of caffeine. The study shows that fluvoxamine, as expected, is a potent inhibitor of the metabolism of caffeine in vitro Christensen M;Tybring G;Mihara K;Yasui-Furokori N;Carrillo JA;Ramos SI;Andersson K;Dahl ML;Bertilsson L, Clin Pharmacol Ther, 2002, b, 71:141-152; Low daily 10-mg and 20-mg doses of fluvoxamine inhibit the metabolism of both caffeine (cytochrome P4501A2) and omeprazole (cytochrome P4502C19) OBJECTIVES: Fluvoxamine is metabolized by the polymorphic cytochrome P450 (CYP) 2D6 and the smoking-inducible CYP1A2. Therapeutic doses of fluvoxamine inhibit both CYP1A2 and CYP2C19. In this study we used extensive metabolizers (EMs) and poor metabolizers (PMs) of debrisoquin (INN, debrisoquine) (CYP2D6) and two probes, caffeine (CYP1A2) and omeprazole (CYP2C19), to investigate whether nontherapeutic doses of fluvoxamine inhibit CYP1A2 but possibly not CYP2C19. METHODS: Single oral doses of 100 mg caffeine and 20 mg omeprazole were given separately to 5 EMs and 5 PMs of debrisoquin to assess the activity of CYP1A2 and CYP2C19, respectively. Initially, a single oral dose of fluvoxamine (25 mg to PMs and 50 mg to EMs) was given, followed by 1 week of daily administration of 25 mg x 2 to EMs and 25 mg x 1 to PMs. Caffeine (day 6) and omeprazole (day 7) were again administered at the steady state of fluvoxamine. Later the study protocol was repeated with a lower dose of fluvoxamine, 10 mg x 2 to EMs and 10 mg x 1 to PMs for 1 week. Concentrations of fluvoxamine, caffeine, omeprazole, and their metabolites were analyzed by HPLC methods in plasma and urine. RESULTS: The kinetics of fluvoxamine were not significantly different in EMs and PMs after a single oral dose of the drug. At the higher but not the lower steady-state dose of fluvoxamine, a significantly lower clearance in PMs compared with EMs was observed (geometric mean, 0.86 versus 1.4 L/h per kilogram; P <.05). At steady state, the 25 mg x 1 or x 2 fluvoxamine dose caused a pronounced inhibition of about 75% to 80% for both CYP1A2 and CYP2C19, whereas the inhibition after the lower 10 mg x 1 or x 2 dose was about 40% to 50%. The area under the plasma concentration-versus-time curve from 0 to 24 hours [AUC(0-24)] of caffeine increased 5-fold (P <.001) after the higher dose of fluvoxamine and 2-fold (P <.05) after the lower dose. The area under the plasma concentration-time curve from time zero to 8 hours [AUC(0-8)] ratio of 5-hydroxyomeprazole/omeprazole decreased 3.4-fold (P <.001) and 2.4-fold (P <.001), respectively. One EM subject had a very low oral clearance of fluvoxamine after both single and multiple dosing of the drug. This subject might have a deficient transporter protein in the gut, leading to an increased absorption of fluvoxamine. CONCLUSION: No convincing evidence was found that CYP2D6 is an important enzyme for the disposition of fluvoxamine. Other factors seem to be more important. A nontherapeutic oral daily dose of fluvoxamine is sufficient to provide a marked inhibition of both caffeine (CYP1A2) and omeprazole (CYP2C19) metabolism. It was not possible to separate the inhibitory effects of fluvoxamine on these enzymes, even after such a low daily dose such as 10 mg x 1 or x 2 of fluvoxamine
|
|
|
|
|
|
|