Atorvastatin og diltiazem

Hos to patienter (Gladding P, Pilmore H et al, 2004;Lewin JJ, Nappi JM et al, 2002b) observeres myopati ved kombinationsbehandling med 40 mg atorvastatin og 120 mg diltiazem. Der er dog ikke målt serumkoncentrationer af atorvastatin i de to cases, og ætiologien for myopatien er derfor uafklaret.

Atorvastatin og verapamil

12 raske forsøgspersoner fik verapamil (po., 60 mg) samtidigt med behandling med atorvastatin (po., 40 mg), Choi DH, Shin WG et al, 2008. Resultatet var en signifikant ændring af verapamils farmakokinetik og blandt blev AUC øget med 42,8%. Der blev ikke målt koncentrationer af atorvastatin i dette studium. Den kliniske betydning er ikke undersøgt, men der sås ikke ændring af blodtryk eller puls i det beskrevne studium.

Atorvastatin og amlodipne
Cmax og AUC blev undersøgt for kombinationen af atorvastatin og amlopidine i et 2-vejs crossover RCT blandt 126 raske forsøgspersoner (dosis kombinationer 80mg/10mg til 10mg/5mg). Cmax og AUC for begge stoffer svarede til værdierne fra produktresumeerne for de stoffer alene Chung M, Calcagni A et al, 2006  Studiet blev udført i forlængelse af FDA’s godkendelsen af Atorvastatin/Amplodipin kombinationsproduktet Caduet© SPS for CADUET, 2015. Efficacy, safety og farmakodynamisk interatkion mellem amlodine og atorvastatin blev undersøgt i et RCT blandt 1660 forsøgspersoner med forhøjet blodtryk og forhøjet kolesterolniveau Preston RA, Harvey P et al, 2007a. Produkterne blev indgivet samtidigt med forskellige dosis kombinationer (5mg/10mg – 10mg/80mg) og sammenlignet med produkterne indgivet alene. Samlet set påvirkede samtidig administration ikke den kolesterolsænkende effekt af atorvastatin, eller den blodtryksnedsættende effekt af amlodipin. Dog sås en øget LDL reduktion ved kombinationen af atorvastatin 10 mg og 5 mg amlodipine sammenliget med atorvastatin 10 mg alene.

Fluvastatin og amlodipin

Coadministration af amlodipin og fluvastatin resulterede ikke i signifikante ændringer i AUC, Cmax eller Clearance for fluvastatin, sammenlignet med personer hvor fluvastatin blev givet alene. Ligeledes sås ingen ændringer i AUC, Cmax eller Clerance for amlodipin når forsøgsperonerne fik amlodipin givet alene, Prasad PP, Stypinski D et al, 2004b.

Fluvastatin og lercanidipin

I et studie fik 8 raske kvinder på skift og med min. 7 dages "washout" enten 40 mg fluvastatin, 20 mg lercanidipin eller begge lægemidler samtidigt, Boralli VB, Coelho EB et al, 2009. AUC for Fluvastatin blev let øget ved sammentidig indgift i lercanidipin. Samtidig faldt AUC for lercanidipin let ved samtidig indgift af fluvastatin. Den kliniske betydning af denne interaktion er uafklaret, men er formodentlig ringe.

Lovastatin og diltiazem

Ved samtidig indgift af en enkelt dosis lovastatin og steady-state koncentrationer af diltiazem hos 10 raske forsøgspersoner (Azie NE, Brater DC et al, 1998) sås en stigning i AUC for lovastatin med en faktor 3,5. Halveringstiden blev ikke signifikant påvirket. Mekanisme: øget biotilgængelighed på grund af hæmning af P-glycoprotein og CYP3A4 i tarmen. 

I et randomiseret 2-vejs overkrydsningsstudie modtog 10 raske frivillige forsøgspersoner hhv. lovastatin (20 mg) og lovastain (20 mg) 1 time efter intravenøs infusion af diltiazem. Blodprøver blev opsamlet i op til 25 timer efter administration og viste ingen signifikant påvirkning af AUC, Cmax, t½ og tmax for lovastatin. Interaktion mellem lovastatin og diltiazem formodes således at være en ”first pass” effekt der vil vise sig ved skift fra IV til oral administration, Masica AL, Azie NE et al, 2000. 

Lovastatin og isradipin

Ved indgift af lovastatin og isradipin hos 12 raske forsøgspersoner (Zhou LX, Finley DK et al, 1995) observeres et fald i AUC for lovastatin på ca. 40%, hos de seks mandlige forsøgspersoner, men intet fald hos kvinder. 

Lovastatin og verapamil

14 raske forsøgspersoner modtog, i et standard 2x2 overkrydsningsstudie af Choi D, Chung J et al, 2010, 60 mg verapamil p.o. med (n=7) eller uden (n=7) 20 mg lovastatin p.o. Verapamil AUC steg 62,8% (p<0,01), Cmax steg 32,1% (p<0,05) og den relative biotilgængelighed øgedes 1,77 gange. Farmakokinetik af metabolitten, norverapamil ændredes ikke signifikant. Mekanisme: Lovastatin inhiberer p-glycoprotein og CYP3A4 i tarm/lever og påvirker dermed omsætningen af verapamil.

Pravastatin og diltiazem

Der er ud fra et farmakokinetisk synspunkt ikke fundet nogen interaktion mellem pravastatin og diltiazem, Azie NE, Brater DC et al, 1998.

Ved gennemgang af amerikanske bivirkningsindberetninger til FDA findes ingen øget risiko for forekomst af rhabdomyolyse ved kombination af pravastatin og CYP3A4 inhibitorer, herunder diltiazem, Rowan C, Brinker AD et al, 2009.

Pravastatin og verapamil

Ved gennemgang af amerikanske bivirkningsindberetninger til FDA findes ingen øget risiko for rhabdomyolyse ved kombination af pravastatin og CYP3A4 inhibitorer, herunder verapamil, Rowan C, Brinker AD et al, 2009.

Simvastatin og amlodipin

I et studie med 8 patienter med hyperkolesterolæmi og hypertension, blev amlodipin og simvastatin (begge 5 mg od) givet samtidigt i 4 uger, Nishio S, Watanabe H et al, 2005. Resultatet var en øgning af Cmax og AUC for simvastatin med hhv. en faktor 1,4 og 1,3 - uden at det dog førte til en ændring af den kolesterolsænkende effekt af simvastatin. En forskydning af doseringstidspunkt for de to stoffer på 4 timer kan dog mindske stigningen i AUC for simvastatin Park CG, Lee H et al, 2010a

I et koreansk randomiseret open-label cross-over studie på 48 raske unge mænd blev simvastatin (40 mg) givet alene eller samtidig med amlodipin (10 mg) dagligt i 9 dage, efterfulgt af 14 dages udvaskningsperiode. Kombinationsbehandling medførte en stigning i AUC og Cmax på 1,8 og 1,9 gange for simvastatin og 1,9 og 2,3 gange for simvastatinsyre. Forfatterne udviklede udfra forsøgsdata en model til at forudsige optimal dosisreduktion af simvastatin og kom frem til at anbefale en dosisreduktion på 40% ved kombinationsbehandling med amlodipin, Son H, Lee D et al, 2014.

Simvastatin og diltiazem

Ved samtidig indgift af enkelt dosis simvastatin og steady-state koncentrationer af diltiazem hos 10 raske forsøgspersoner (Mousa O, Brater DC et al, 2000) sås en stigning i AUC for simvastatin med en faktor 5. Halveringstiden blev forlænget med en faktor 2,3. Watanabe H, Kosuge K et al, 2004 finder at AUC og Cmax for simvastatin fordobles efter 4 ugers samtidig behandling med 5 mg simvastatin og 90mg. diltiazem dgl. Hos to patienter (Kanathur N, Mathai MG et al, 2001a) er der observeret rhabdomyolyse efter 3 måneders kombinationsbehandling med simvastatin og diltiazem. Dertil er der hos to patienter (Gladding P, Pilmore H et al, 2004) efter kort tids kombinationsbehandling med simvastatin konstateret udvikling af rhabdomyolyse og efterfølgende nyresvigt. Hos en af patienterne medførte dette endvidere døden. Der er dog ikke målt serumkoncentrationer af simvastatin i disse cases, og det er således uafklaret om der har været en klinisk betydende interaktion til grund for disse forløb.

Et retrospektivt registerstudie af 135 hypertensionspatienter i behandling med forskellige calciumkanalblokkere, som var blevet opstartet i simvastatin behandling, undersøgte om en interaktion mellem diltiazem og simvastatin forøger kolesterolfaldet hos patienter, der er i behandling med både simvastatin og diltiazem. Kolesterolfaldet for 19 patienter på diltiazem (gennemsnitsdosis på 226 mg dgl) var 33% sammenlignet med 24,7% for de resterende 116 patienter (gennemsnitsforskel 8,6%, 95% CI 1,1-12,2%, P<0,02), Yeo KR, Yeo WW et al, 1999.

Ved gennemgang af amerikanske bivirkningsindberetninger til FDA, finder forfatterne evidens for øget risiko for rhabdomyolyse ved samtidig behandling med simvastatin (CYP3A4-substrat) og en række CYP3A4 inhibitorer, herunder diltiazem, Rowan C, Brinker AD et al, 2009.

Mekanisme: Diltiazem hæmmer CYP3A4, som omsætter simvastatin, hvilket resulterer i en ophobning af simvastatin og dermed et øget kolesterolfald. Interaktionen kunne anvendes klinisk til opnåelse et anbefalet kolestreolfald under anvendelse af lavere doser af simvastatin og samtidig diltiazem behandling.

Simvastatin og lacidipin

Ved indgift af simvastatin og lacidipin hos 18 raske forsøgspersoner (Ziviani L, Da Ros L et al, 2001) observeres ændringer i både simvastatin og den aktive metabolit simvastatin syre`s kinetik. AUC for simvastatin steg ca. 25%, mens halveringstiden forblev uændret. For simvastatin syre sås ligeledes stigninger i AUC på ca. 35%. Disse ændringer vurderes dog ikke at være klinisk betydningsfulde.

Simvastatin og lercanidipin

Ved gentagen administrering af 20 mg lercanidipin sammen med 40 mg simvastatin blev AUC for lercanidipin ikke ændret signifikant, medens AUC for simvastatin blev forøget med 56 % og dets aktive metabolit β-hydroxysyre med 28 %. Ændringerne vurderes ikke at være klinisk relevante, SPC for Zanidip, 2007.

Simvastatin og verapamil

Ved samtidig indgift af simvastatin og verapamil hos 12 raske forsøgspersoner (Kantola T, Kivisto KT et al, 1998b), sås stigning i AUC for den aktive simvastatin syre med en faktor 2,8. Halveringstiden blev ikke bestemt. Den kliniske betydning af denne interaktion er uafklaret.

Ved gennemgang af amerikanske bivirkningsindberetninger til FDA blev fundet evidens for øget risiko for rhabdomyolyse ved samtidig behandling med simvastatin (CYP3A4-substrat) og en række CYP3A4 inhibitorer, herunder verapamil, Rowan C, Brinker AD et al, 2009.

Supplerende litteratur: Peces R og Pobes A, 2001a; SPC for simvastatin 16572