Der er uafklaret om ACE-hæmmere i sjældne tilfælde kan udløse hypoglykæmi hos patienter i behandling med antidiabetika. Små kliniske undersøgelser har vist en øget insulinfølsomhed hos patienter i antidiabetisk behandling som samtidig får ACE hæmmer. Den bedste evidens, en stor placebo-kontrollet studie med lisinopril viste ingen øget risiko for hypoglykæmi i forhold til placebo. Farmakoepidemiologiske studier af varierende kvalitet har vist henholdsvis en øget risiko, uændret risiko eller nedsat risiko for hypoglykæmi ved samtidig ACE hæmmer anvendelse. Det kan dog ikke udelukkes at et sammenhæng er relateret til betydelige forskelle mellem cases og kontroller eller at hypoglykæmien nærmere er en bivirkning til ACE hæmmer end et resultat af en interaktion. Der bør udvises forsigtighed ved samtidig anvendelse med hyppig måling af blodsukkeret ved indledning og ophør af kombinationsbehandling.

Der er i litteraturen ikke lokaliseret yderligere referencer omhandlende interaktioner med metformin og ACE-hæmmere.

Captopril og diabetes type 2

12 patienter med type 2 diabetes og mild essentiel arteriel hypertension er inkluderet i et prospektivt studie af captopril Torlone E, Rambotti AM et al, 1991, hvor diabetes patienter behandles med diæt og perorale antidiabetika. Studiet er et 2-dages enkelt-blindet crossover design, hvor patienterne udover diabetes-behandling behandles med enten captopril (50 mg 2 gange dagligt) eller placebo, hvorefter patienternes insulinfølsomhed måles om morgenen på den 3. dag ved først at nedsætte glukosekonc. til mellem 4,5-5,5 mmol/L. Mængden af insulin, som skal til for at normalisere glukosekonc., er lavere efter indgift af captopril i forhold til indgift af placebo. Herefter infunderes 0,25 mU/kg/min i to timer efterfulgt af en infusionsrate på 1 mU/kg/min i yderligere 2 timer. Samtidig infunderes glukose for at opretholde euglykæmi. Den infusionshastighed, som er nødvendig for at opretholde euglykæmi, er højere efter indgift af captopril i forhold til placebo (p mindre end 0,001).

Resultatet er, at captopril øger insulin-følsomheden i patienter med diabetes type 2. Virkningsmekanismen er dels undertrykt hepatisk glukose produktion og dels højere udnyttelse af glukose.

Enalapril og diabetes type 2

Ligeledes ses i et dobbelt-blindet, placebo-kontrolleret 4 ugers studie med 16 hypertensive patienter med diabetes type 2 Vuorinen-Markkola H og Yki-Jarvinen H, 1995, at enalapril øger insulinfølsomheden. Patienterne indtager dagligt 20/40 mg enalapril eller placebo. Øgningen skyldes, at udnyttelse af glukose ved stimulering med insulin stiger ved behandling med enalapril fra 13,3 ± 2,0 µmol/kg/min til 17,4 ± 3,5 µmol/kg/min (p<0.05). Virkningsmekanismen er øget lagring af glukose.

Ovenstående beskriver ikke en interaktion, men derimod en bivirkning af enalapril/captopril, som observeres ved samtidig indtag af perorale antidiabetika. Det kan ikke udelukkes, at den observerede øgede insulinfølsomhed skyldes en klasseeffekt af ACE-hæmmere, hvorfor der ved kombinationsbehandling med ACE-hæmmere og perorale antidiabetika bør udvises forsigtighed og der bør foretages regelmæssige glukosemålinger. Der foreligger 2 case kontrol studier Morris AD, Boyle DI et al, 1997; Herings RM, de Boer A et al, 1995, som finder at svær hypoglykæmi hos diabetes patienter behandlet med enten insulin eller peroral antidiabetika er associeret til brug af ACE-hæmmere med signifikante odds- ratios på henholdsvis 3.2 og 2.8. Begge studier er register undersøgelser vedr.patienter indlagt på hospital pgra. svær hypoglykæmi. Studierne har været kritiseret fra mange sider Strachan MW og Frier BM, 1998; Chaturvedi N og Fuller JH, 1998; Feher MD og Amiel S, 1995; Wildenborg IH, Veenstra J et al, 1995; Davie AP, 1995. Den væsentligste kritik har gået på at de kliniske forskelle mellem cases og kontrolgruppen var for store til at man kunne drage nogen sikker konklusion. Der er publiceret flere kasuistikker vedr. hypoglykæmi hos patienter i behandling med insulin eller perorale antidiabetika og ACE-hæmmere Rett K, Wicklmayr M et al, 1988, Arauz-Pacheco C, Ramirez LC et al, 1990, Sakaguchi H, Maeda S et al, 1997, Washio M, Onoyama K et al, 1991, Bell DS, 1992. I modsætning hertil finder Pedersen-Bjergaard U, Agerholm-Larsen B et al, 2003 en korrelation mellem høj ACE aktivitet i serum (som er relateret til en bestemt ACE genotype) og risiko for svær hypoglykæmi hos insulinafhængige diabetikere, og det foreslås, at hos visse patienter kan ACE-hæmmere muligvis også beskytte mod hypoglykæmi.

Tre andre studier taler også mod en sammnehæng. Et retrospektiv kohorte studie af ældre diabetes patienter i behandling med insulin og sulfonylurinstoffer fandt efter justering for demografiske forhold og comorbiditet ingen siginfikant øget risiko for hypoglykæmi ved samtidig behandling med antihypertensiv her i blandt ACE-hæmmere i forhold til patienter som ikke var i behandling med antihypertensiva Shorr 1997 9207336. Et case kontrol studie Thamer 1999 10485510 fandt ingen siginifikant øgning af risiko for hypoglykæmi hos bruger insulin og sulfunylurinstoffer ved samtidig anvendelse af ACE hæmmer. Specifik for enalapril var der dog en signifikant øgning med en oddsratio´på 2.4. En interviewundersøgelse af 401 insulin behandlede diabetikere fandt at ACE hæmmer eller ATII antagonist behandling var associeret med en signifikant men lille reduceret risiko for svær hypoglykæmi AKRAM 2007 16842479. Dette studie er dog metodolisk svagt.

Lisonopril og type 2 diabetes

I en større placebo kontrolleret undersøgelse The EUCLID Study Group, 1997 over effekten af lisinopril på mikroalbuminuri hos ialt 530 patienter med IDDM er der ikke fundet tegn på øget frekvens af hypoglykæmi i den lisinopril behandlede gruppe. Der registreredes 10 hypoglykæmi tilfælde i placebogruppen mod 12 i den behandlede gruppe.