Der er beskrevet øget virkning af warfarin efter systemisk indgift af ciprofloxacin, levofloxacin og moxifloxacin til patienter med infektioner.

Man har ikke ikke lokaliseret kontrollerede undersøgelser, som tyder på at norfloxacin eller ofloxacin interagerer med warfarin, men forekomst af kasuistikker tyder på en mulig interaktion.

Fra et teoretisk synspunkt (in vitro undersøgelser) er der en mulighed for at norfloxacin, men ikke ofloxacin kan forstærke warfarins virkning.
Phenprocoumon forventes at opføre sig på samme måde som warfarin ud fra et interaktionssynspunkt. Dog er der fundet evidens for, at phenprocoumon ikke interagerer med ofloxacin.

Ciprofloxacin og warfarin

To studier (Israel DS, Stotka J et al, 1996a; Bianco TM, Bussey HI et al, 1992) viser hos ialt 48 raske forsøgspersoner ingen statistisk signifikant interaktion mellem warfarin og ciprofloxacin ud fra et farmakokinetisk og farmakodynamisk synspunkt bedømt ved måling af serum warfarin koncentrationer og protrombintider (PT).

Et andet prospektivt studie (Rindone JP, Kelley CL et al, 1991) omhandlende 9 relevante patienter i kombinationsbehandling med warfarin og ciprofloxacin finder ingen statistisk signifikante ændringer i patienternes prothrombintid. Dog ses for 2 af patienterne stigninger i prothrombintid på henholdsvis 13 og 22%.

En anden retrospektiv undersøgelse med 64 patienter fandt, at ciprofloxacin i kombination med warfarin gav signifikant INR stigning. Stigningen i INR førte ikke til klinisk signifikante blødninger eller hospitalsindlæggelser Ghaswalla PK, Harpe SE et al, 2012.

Derudover er der i litteraturen fundet 6 case-reports (ialt 7 patienter) med rapporterede blødningsepisoder ved samtidig behandling med warfarin og ciprofloxacin (Ellis RJ, Mayo MS et al, 2000a; Mott FE, Murphy S et al, 1989; Renzi R og Finkbeiner S, 1991b; Kamada AK, 1990; Dugoni-Kramer BM, 1991; Byrd DC, Gaskins SE et al, 1999b).

Ifølge litteraturen kan den forøgede antikoagulantiske virkning af warfarin dog også skyldes andre parametre, f.eks. er det kendt, at feber og infektionstilstande kan øge den antikoagulatoriske effekt af warfarin. I et studie (Ellis RJ, Mayo MS et al, 2000a) er inkluderet 64 tilfælde som er anmeldt til FDA p. gr. a. mistanke om interaktion mellem warfarin og ciprofloxacin, i 25 af tilfældene optrådte blødninger og i 1 tilfælde død.

Supplerende litteratur: Lane MA, Zeringue A et al, 2014

Ofloxacin/Norfloxacin og warfarin

Et studie (Rocci ML, Vlasses PH et al, 1990) finder hos 10 raske forsøgspersoner ingen statistisk signifikant interaktion mellem warfarin og norfloxacin ud fra et farmakokinetisk og farmakodynamisk synspunkt.

Der er yderligere fundet to case-reports omhandlende mulig interaktion mellem warfarin og norfloxacin (Linville T og Matanin D, 1989; Jolson HM, Tanner LA et al, 1991) og to case-reports omhandlende mulig interaktion mellem ofloxacin og warfarin Leor J og Matetzki S, 1988; Baciewicz AM, Ashar BH et al, 1993).

Observationen var her ligeledes som for ciprofloxacin, at patienterne oplevede blødninger under samtidig behandling med warfarin og norfloxacin/ofloxacin.

Ofloxacin og phenprocoumon

Ved samtidig indgift af flerdosis phenprocoumon og ofloxacin hos 7 raske forsøgspersoner (Verho M, Malerczyk V et al, 1987) er der ud fra et farmakodynamisk synspunkt ikke fundet interaktion.

Moxifloxacin og warfarin

En retrospektiv undersøgelse med 54 patienter fandt at moxifloxacin i kombination med warfarin gav signifikant INR stigning. Stigningen i INR førte ikke til klinisk signifikante blødninger eller hospitalsindlæggelser Ghaswalla PK, Harpe SE et al, 2012.

Ialt 3 patienter (O'Connor KA og O'Mahony D, 2003) i kombinationsbehandling med warfarin og moxifloxacin viser kraftige stigninger i patienternes peak INR. På trods af seponering af warfarin behandlingen forbliver INR forhøjet 1-2 uger efter. Der rapporteres ikke om nogle blødningstilfælde.

To kasuistikker (Elbe DHT og Chang SW, 2005; Arnold LM, Nissen LR et al, 2005) omhandlende ialt 8 patienter viser at patienterne ved kombinationsbehandling med warfarin og moxifloxacin får forhøjede INR værdier.

Produktresumeet (SPC) for moxifloxacin angiver, at der ved ved samtidig indgift af en enkelt dosis warfarin (25 mg) og 400 mg moxifloxacin daglig hos 24 raske forsøgspersoner ikke observeres statistisk signifikante ændringer i forsøgspersonernes INR værdier.

Endnu en kasuistik (Yildiz F, Kurtaran B et al, 2008) omhandlede en 74-årig mand, der indlægges med infektiøs endocarditis og behandles med penicillin. 3 uger senere ses ingen forbedring og hjertesvigt udvikles. Patienten får indsat ny mitralklap og behandles med warfarin (5 mg/dag) efter 72 timer. Moxifloxacin (400 mg/dag) behandling opstartes pga. lungebetændelse 8 dage efter operationen. Herefter stiger INR, warfarin-behandling stoppes og INR måles 12 dage efter operationen til 12,0. Patienten får plasma og INR falder til 2,8 og warfarin-behandling opstartes igen. 3 dage senere måles INR til 13,0 og warfarin- og moxifloxacin-behandlingen stoppes. Herefter gives plasma og når INR er faldet gives warfarin igen. INR forbliver nu på 2,5-3,5.

I yderligere to kasuistikker, omhandlende en hhv. 67-årig kvinde og en 62-årig kvinde i samtidig behandling med warfarin (hhv. 2,5 mg/dag og 1,5mg/dag) og moxifloxacin (400 mg/dag), beskrives en klinisk relevant stigning i INR. Den 67-årige kvinde udviklede blødning i det peritoneale hulrum. Chao C, Lin S et al, 2013, Yew KL og Lee WC, 2012a.

Levofloxacin og warfarin

En prospektiv undersøgelse (Liao S, Palmer M et al, 1996) omhandlende ialt 16 raske forsøgspersoner viste ingen statistisk signifikante ændringer i warfarins kinetik og dynamik efter indgift af en enkelt dosis warfarin og 1000 g levofloxacin daglig. Et andet studie (Yamreudeewong W, Lower DL et al, 2003) viser, at ved samtidig indgift af warfarin og levofloxacin gennemsnitlig ikke ses statistisk signifikante ændringer i INR før og efter kombinationsbehandling. Under forsøget var det dog nødvendigt at ændre warfarin dosis for 7 patienter pga. forhøjede INR værdier, og deraf risiko for forekomst af blødninger.

En retrospektiv undersøgelse med 28 patienter fandt at levofloxacin i kombination med warfarin gav signifikant INR stigning. Stigningen i INR førte ikke til klinisk signifikante blødninger eller hospitalsindlæggelser Ghaswalla PK, Harpe SE et al, 2012.

Tre kasuistikker (Jones CB og Fugate SE, 2002; Ravnan SL og Locke C, 2001: Gheno G og Cinetto L, 2001) omhandlende ialt 8 patienter viste forhøjede INR-værdier ved kombinationsbehandling med warfarin og levofloxacin. Kun en enkelt patient havde forekomst af mindre blødninger, hvor patientens dosis af warfarin blev reduceret med ca. 20% (Jones CB og Fugate SE, 2002). 

Et studie (Vadlamudi RS, Smalligan RD et al, 2007) gennemgår tre kasuistikker, hvor tre patienter i behandling med warfarin fik forhøjede INR-værdier samt blødninger efter kombination med levofloxacin. Den ene patient døde, mens de to andre fik seponeret warfarin.

Endnu en kasuistik (Howard-Thompson A, Hurdle AC et al, 2008) omhandler en 78-årig kvinde, som har været i stabil warfarin-behandling (7 mg dagligt med INR 2,5) i tre måneder, da hun får en infektion, der behandles med metronidazol (250 mg 3 gange dagligt i 5 dage) og levofloxacin (500 mg po. QD i 6 dage). 6 dage efter behandlingsstart bliver patienten indlagt med INR 9, næseblod samt intraparenchymal blødning. Blødningen formodes dog at skyldes interaktion mellem warfarin og metronidazol.

I en retrospektiv evaluering af patienter, som var i samtidig behandling med levofloxacin og warfarin, Mercadal OG, Gracia GB et al, 2009 måltes INR før, under og efter kombinationsbehandlingen. De 21 patienter, der inkluderedes fik co-administration af de 2 stoffer i 7 ± 4,4 dage. Hos 3 patienter opstod blødning som følge af INR ændringer. Hos yderligere 2 patienter sås INR ændringer, som krævede reduktion af warfarindosis. Hos en tredje patient var administration af vitamin K nødvendigt.

Den gennemsnitlige INR steg signifikant fra 1,85 til 2,64 ved addition af levofloxacin til patienter i warfarin-behandling. Glasheen JJ, Fugit RV et al, 2005

Supplerende litteratur: Lane MA, Zeringue A et al, 2014, Nemoto C, Ikegami Y et al, 2012a

NB! I Danmark er kun øjendråber indeholde levofloxacin markedsført.