Warfarin og ritonavir

Ritonavir er en såkaldt farmakokinetisk forstærker, der hæmmer proteasehæmmernes omsætning i CYP3A4. Ritonavir anvendes næsten udelukkende i kombination med andre proteasehæmmere.

Producenten af ritonavir har foretaget et farmakokinetisk studie med enkeltdosis af warfarin og ritonavir 400 mg indgivet hver 12 time i 12 dage. En 9 % ikke signifikant stigning i AUC for S-warfarin og et 33 % statistisk siginifikant fald i AUC for R-warfarin blev observeret, SPC for Norvir, 2012b. Hos en kvinde med HIV i warfarinbehandling faldt INR, da behandling med ritonavir, clarithromycin og zidovudin blev begyndt. Warfarin dosis måtte fordobles for at opnå terapeutisk INR. Da ritonavir blev stoppet 3 måneder senere mere end tredobledes INR indenfor den første uge, hvorefter det faldt til udgangspunktet fra før ritonavir behandling. Tilfældet kompliceres af, at patienten også fik andre lægemidller, som kan interagere med warfarin, Knoell KR, Young TM et al, 1998. En anden kasuistik beretter om nedsat effekt af warfarin og deraf følgende behov for dosisøgning af warfarin, efter at ritonavir behandling indledes, Gatti G, Alessandrini A et al, 1998. I modsætning til dette rapporterer en kasuistik om en stor stigning i INR hos en patient i warfarin behandling, efter at ritonavir blev påbegyndt, Newshan G og Tsang P, 1999.

Warfarin og paritapravir/ritonavir

En mulig interaktion mellem 3D-regimet ombitasvir (25 mg) + paritaprevir/ritonavir (150/100 mg) og warfarin (5 mg) blev undersøgt. Der fandtes ingen interaktion mellem paritaprevir/ritonavir og warfarin, Badri PS, Dutta S et al, 2016. 

Warfarin og ritonavir/lopinavir

I et farmakokinetisk studie med raske frivillige, hvor S-warfarin blev anvendt som CYP2C9 probe, observeres et fald i AUC for S-warfarin på  29 % efter adminstration af ritonavir 100 mg/lopinavir 400mg i 10 dage som følge af induktion af CYP2C9. R-warfarin blev også målt, og her observeredes et fald i AUC på 37 %,  Yeh RF, Gaver VE et al, 2006.

Tre kasuistikker meddeler om besvær med at styre antikoagulantisk behandling med warfarin efter samtidig behandling ritonavir/lopinavir, Hughes CA, Freitas A et al, 2007b; Bonora S, Lanzafame M et al, 2008; Fulco PP, Zingone MM et al, 2008. I alle tilfælde må dosis af warfarin øges for at holde patienten i terapeutisk niveau. I ingen af tilfældene findes farmakokinetiske data for warfarin.

Warfarin og indinavir

En kasuistik beretter om moderat nedsat antikoagulerende effekt af warfarin efter at indinavir behandling er begyndt, Gatti G, Alessandrini A et al, 1998.

Warfarin og saguinavir

En kasuistik beretter om stigning i INR hos en HIV-patient  i stabil warfarinbehandling efter, at saquinavir behandling er begyndt. INR var efter 4 ugers behandling med saquinavir steget fra 2 til 2,5 og efter 8 uger til 4,2 hvorefter warfarin dosis blev reduceret med 20 %. Den øgede effekt skyldes formentlig en hæmning af CYP3A4-omsætningen af R-warfarin Darlington MR, 1997.

Warfarin og tipranavir/ritonavir

I et farmakokinetisk studie med 23 raske frivillige hvor S-warfarin blev anvendt som CYP2C9 probe, observeres et beskedent fald i AUC og Cmax for S-warfarin på 15 % og 3 %  efter gentagen adminstration af tipranavir/ritonavir 1000 mg/ 400 mg til steady state. Til gengæld viste studiet, at kombinationen hæmmede CYP3A proben midazolam markant, Dumond JB, Vourvahis M et al, 2010

Mekanisme: Ritonavir inducerer CYP2C9, som omsætter S-warfarin, den mest potente enantiomer af warfarin. Ritonavir inducerer desuden CYP1A2, som deltager i metabolismen af  den mindre aktive R-warfarin, Yeh RF, Gaver VE et al, 2006. Ritonavir hæmmer i lighed med andre protease hæmmere CYP3A4, som deltager i metabolismn af R-warfarin, Hughes CA, Freitas A et al, 2007b. Evidensen tyder på, at den inducerende effekt har størst klinisk betydning, resulterende i en nedsat effekt af warfarin, men mekanismen er ikke velbeskrevet, og der må udvises forsigtighed ved kombination af warfarin og proteasehæmmere. 

Warfarin og telaprevir

Kasuistik beretter om 45-årig mand i behandling med warfarin 6 mg dagligt og stabil INR, som starter 3-stofbehandling for hepatitis C med telaprevir, ribavirin og peginterferon alpha-2a. To dage efter måles INR 6,0, som falder til 1,1 efter pause med warfarin. Warfarin behandling opstartes igen, men ønsket INR kan ikke opnås, trods øgede doser warfarin. Først efter ophørt behandling med telaprevir stiger INR til 3,8 og dosis af warfarin reduceres. Behandling med ribavirin og peginterferon alpha-2a fortsættes med stabil INR. Mekanismen er ukendt, men kan involvere inhibition af CYP3A4, samt inducering af CYP34A og CYP2C. Interaktion med ribavirin og peginterferon alpha-2a kan ikke udelukkes Gatti DC og Cha A, 2012a. Monitorering af INR anbefales ved co-administration af telaprevir og warfarin SPC for Incivo, 2013.

Warfarin og boceprevir

En kasuistik, Tsiattalos AS og Patel A, 2014, beskriver et fald i INR hos en patient i warfarinbehandling efter opstart af hepatitis C behandling, herunder med boceprevir, pga fremskreden kronisk hepatitis. Warfarindosis blev øget med 75% for genopnå terapeutisk INR. Ved udvikling af trombocytopeni efter 39 ugers behandling, blev boceprevir seponeret, og warfarindosis kunne igen nedjusteres, hvor ny vedligeholdelsesdosis var 37% højere (23,75 mg/uge) end patientes oprindelige vedligeholdelsesdosis (15 mg/uge). Mekanismen er uafklaret. Boceprevir er primært kendt som en potent inhibitor af CYP3A4, hvilket dog ville forventes at forårsage øget eksponering for warfarin. Warfarin omsættes også ad andre veje, f.eks. CYP2C9.