Et studie viser ingen signifikante ændringer i koncentrationen af S - warfarin eller i protombintid ved kombinationsbehandlingen.

Fem cases viser forhøjet INR hos ældre kvinder i kombinationsbehandling. Det er dog uafklaret om patienternes øvrige sygdomme kan have influeret.

De fleste kontrollerede studier med makrolider tyder ikke på en klinisk relevant ændring i warfarins farmakokinetik eller antikoagulerende effekt. Erythromycin og clarithromycin er kendte hæmmere af CYP3A4, men dette enzym har kun mindre betydning i warfarins metabolisme og fortrinsvis for den mindre potente R-enantiomer. Dette stemmer overens med de beskedne men signifikante ændringer i warfarins kinetik ved kombination med erythromycin. De øvrige makrolider har langt mindre effekt på CYP3A4, og de forventes derfor ikke at påvirke coumariners kinetik. Dog har et retrospektivt studie vist signifikante INR stigninger ved coadministration af azithromycin.

For phenprocoumon er der mindre dokumention. To retrospektive studier med patienter i acenocoumarol- eller phenprocoumon-behandling fandt  henholdsvis en øget risiko for INR-stigning ved samtidig behandling med clarithromycin og en øget risiko for blødning ved samtidig behandling med azithromycin. Der var ingen øget risiko for erythromycin og roxithromycin i de to studier. Infektion kan være en confounder i studierne, da infektion kan nedsætte aktiviteten af cytochrom P450 enzymsystemet og dermed påvirke coumariners metabolisme.

En del kasuistikker beskriver stigning i INR og blødning ved kombination af coumariner og makrolider omend andre årsager til INR-stigningerne ikke altid kan udelukkes. Den samlede evidens  tyder på, at makrolider lejlighedvis kan øge coumariners effekt. På den baggrund anbefales øget monitoring af INR ved behandling med makrolider.

Warfarin og erythromycin

I en prospektiv studie med 8 patienter i warfarin behandling (Weibert RT, Lorentz SM et al, 1989) øgede erythromycin 1 gram daglig den totale plasmakoncentration af warfarin med 9,4 %. Øgning af koncentrationen af S-warfarin og R-warfarin var af samme størrelsesorden. Der observeres signifikante stigninger i prothrombintid (PT) under behandling idet den gennemsnitlige stigning i prothrombin-ratio var 10 % efter 7 dages behandling med erythromycin.

I en undersøgelse med 12 raske frivillige (Bachmann K, Schwartz JI et al, 1984) sås en gennemsnitlig 14 % (0-30 %) signifikant reduktion af warfarin clearence efter indgift af erythromycin 1 gram i 5 dage. I forsøget blev der ikke konstateret nogen signifikant ændring af PT i erythromycin gruppen.

I modsætning til de beskedne ændringer vist i kliniske studier er der adskillige kasuistiske meddelelser (Sato RI, Gray DR et al, 1984; Hassell D og Utt JK, 1985) om markante stigninger i INR/PT og blødninger hos patienter i behandling med warfarin og erythromycin. Infektion kan være en confounder, idet infektion kan nedsætte aktiviteten af cytochrom P450 enzymsystemet og dermed  påvirke warfarins metabolisme.

En 41-årig mand i behandling med warfarin (aorta- og mitralklapperne udskiftet), får erythromycin (1,5 mg samt 500 mg 6 timer efter) profylaktisk før tandbehandling. Dagen efter er der forsat blødning fra såret. INR steg fra 2.3 til 4.3 og hæmoglobin målt til 7.8 g/dl. Warfarin behandlingen blev stoppet og INR normaliseres (Wood,G.D. og Deeble,T., 1993).

Phenprocoumon og erythromycin

Et populationbaseret retrospekiv studie med patienter, som fik et coumarin (acencoumarol eller phenprocoumon) viste  ingen øget risiko for INR>6 ved samtidig behandling med erythromycin (78 patienter), Visser LE, Penning-van Bees FJ et al, 2002. Et andet retrospektiv kohorte studie fra den samme forskningsgruppe fandt heller ikke hos patienter i acencoumarol eller phenprocoumon en øget risiko for hospitalsindlæggelse som følge af blødning ved samtidig behandling med erythromycin, Penning-Van-Beest FJA, Koerselman J et al, 2008

Warfarin og clarithromycin

Fire kasuistikker (Recker MW og Kier KL, 1997; Oberg KC, 1998; Gooderham MJ, Bolli P et al, 1999b; Dandekar SS og Laidlaw DA, 2001) viser, som for erythromycin en stigning i patienternes INR/PT-værdier. I den sidstnævnte kasuistik forekom der samtidig blødning (suprachoriodal).

Supplerende litteratur: Lane MA, Zeringue A et al, 2014

Phenprocoumon og clarithromycin

Et populationbaseret retrospektiv studie med patienter, som fik et coumarin (acencoumarol eller phenprocoumon) viste, at samtidig behandling med clarithromycin øgede risikoen for INR>6 med en relativ risiko på 11,7 (95 % KI 3,6-37,8), Visser LE, Penning-van Bees FJ et al, 2002. Risikoen var størst  i de 3 første behandlingsdage. I modsætning hertil var der i et andet retrospektiv kohorte studie (fra den samme forskningsgruppe) med patienter i acencoumarol eller phenprocoumon  ingen øget risiko for hospitalsindlæggelse som følge af blødning ved samtidig behandling med clarithromycin, Penning-Van-Beest FJA, Koerselman J et al, 2008. Infektion er en mulig confounder i de 2 studier.

En kasuistik beskriver en 70-årig kvinde i phenprocoumon behandling, som ved behandling med clarithromycin får markant stigning i prothrombintid og med efterfølgende behov for K-vitamin behandling. Der var ikke blødningskomplikationer, Meyboom RH, Heere FJ et al, 1996.

Warfarin og azithromycin

Fem kasuistikker (Woldtvedt BR, Cahoon CL et al, 1998a; Lane G, 1996a; Foster DR og Milan NL, 1999; Rao KB, Pallaki M et al, 2004; Shrader SP, Fermo JD et al, 2004a) viser stigning i patienternes INR/PT -værdier samt forekomst af blødninger ved kombinationsbehandling med warfarin og azithromycin. Nylig ændringer i warfarindosis, feber, anden medicin og kompliceret sygdom kan i disse kasuistikker have været medvirkende årsag til INR-stigningerne.

Et retrospektivt studie (McCall KL, Anderson HG et al, 2004) omhandlende 17 patienter i stabil warfarinbehandling  viste ingen statistisk signifkante ændringer i patienternes INR-værdier under kombinationsbehandling med warfarin og azithromycin. For 6 patienter (35 %) var det dog nødvendigt med en justering af warfarin dosis på baggrund af post-INR-målinger. Et andet retrospektiv studie viste tilsvarende ingen forskel i INR mellem patienter i warafarin+azithromycin behandling og patienter i warfarin+terazozin behandling, Beckey NP, Parra D et al, 2000a. I modsætning hertil viste et retrospektiv studie med 32 patienter i stabil warfarinbehandling en gennemsnitlig stigning i INR på 0,51 ved samtidig behandling med azithromycin. Hos 16 % af patienterne var INR>4, Glasheen JJ, Fugit RV et al, 2005.

En anden retrospektiv undersøgelse med 73 patienter fandt, at azithromycin i kombination med warfarin gav signifikante INR stigninger. Disse stigninger i INR førte ikke til klinisk signifikante blødninger eller hospitalsindlæggelser Ghaswalla PK, Harpe SE et al, 2012.

Supplerende litteratur: Lane MA, Zeringue A et al, 2014

Phenprocoumon og azithromycin

Et retrospektiv kohort studie fandt, at den relative risiko for hospitalsindlæggelse som følge af blødning hos patienter i acencoumarol eller phenprocoumon behandling var 4,1 (95 % KI 1.0 -16,2) ved samtidig behandling med azithromycin. Infektion er en mulig confounder i studiet, Penning-Van-Beest FJA, Koerselman J et al, 2008.

Warfarin og roxithromycin

I et randomiseret placebo-kontrolleret studie (Paulsen O, Nilsson LG et al, 1988) med 21 raske frivillige sås ingen signifikante ændringer i koncentrationen af S-warfarin eller i protombintid ved kombinationsbehandling med warfarin og roxithromycin 150 mg 2 gange daglig.

Fem cases fra et større observationelt studie omhandler fem ældre kvinder i behandling med warfarin og samtidig behandling med roxitromycin, som indlægges med forhøjet INR (10,1-14.5). Aldersbetinget nedsat nyrefunktion og infektion kan have været medvirkende til forhøjet INR. Der er ikke oplysninger om INR målinger før kombinationsbehandlingen. Rotella J og Taylor DM, 2015. 

Phenprocoumon og roxitromycin

En kasuistik beskriver en 75-årig mand i phenprocoumonbehandling, som ved behandling med roxithromycin for en luftvejsinfektion får markant stigining i prothrombintiden og efterfølgende behov for K-vitamin behandling. Der var ikke blødningskomplikationer, Meyboom RH, Heere FJ et al, 1996.

Supplerende litteratur: Eschenauer G, Collins CD et al, 2005; Pai MP, Graci DM et al, 2000; Westphal JF, 2000