|
Klik på et bogstav for at se de begreber, der er forklaringer til.
- ACE-hæmmere: Angiotensin Converting Enzyme hæmmere. ACE-hæmmere nedsætter aktiviteten af renin-angiotensin-aldosteron-systemet ved at hæmme omdannelsen af angiotensin I til II, hvorved universel vasodilatation uden sympatikusaktivering indtræder og medfører fald i blodtrykket. Anvendes typisk mod forhøjet blodtryk og hjerteinsufficiens.
- Antacida: Stoffer der neutraliserer syre produceret i mavesækken. Eller: Syreneutraliserende stoffer, der medfører neutralisering af mavesækkens pH.
- AUC: Area under the curve. Det grafiske areal under en plasmakoncentrations-tids-kurve for et lægemiddel. AUC bruges til at beskrive, hvordan kroppen eksponeres for et givent lægemiddel og anvendes til at estimere biotilgængeligheden og clearence.
- BID: Medicinsk forkortelse for bis in die = to gange dagligt.
- Biotilgængelighed, F: Den del af et oralt administreret lægemiddel, der i forhold til en intravenøs dosis når det systemiske kredsløb. Omfatter også den hastighed, hvormed dette sker. Biotilgængelighed omfatter både absorptionen over tarmvæggen (absorptionen sensu strictiori) og en evt. førstepassagemetabolisme.
- Bredspektret antibiotika: Antibiotika med virkning på et bredt spektrum af mikroorganismer, i modsætning til smalspektrede antibiotika, der kun er virksomme over for specifikke typer af mikroorganismer.
- Clearance (Cl): Forholdet mellem et lægemiddels (eller andet stofs) eliminationshastighed (mængde per tidsenhed) og dets koncentration i plasma (eller blod).
Clearance er konstant, dvs. koncentrations-uafhængig, for stoffer, der elimineres efter en 1. ordens-reaktion. Clearance bestemmer sammen med fordelingsrummet halveringstiden. Clearance fra forskellige eliminationsorganer er additiv.
- Cmax: Den maksimale koncentration i plasma, der opnås efter lægemiddelindgift.
Ved i.v. indgift er Cmax lig Co, mens Cmax efter peroral indgift oftest først opnås efter 1-2 timer (tmax).
- CYP P450: Cytochrom-P450. Enzymsystem, som metaboliserer adskillige lægemidler via oxidering.
Oxidering udgør den kvantitativt dominerende eliminationsvej for lægemidler. CYP-enzymerne forekommer i særlig høj koncentration i leveren.
- Fald i clearance: Lægemidlet tager længere tid at få renset ud af kroppen.
- Halveringstid, t1/2: Den tid, det tager organismen (efter fordeling) at eliminere halvdelen af den tilbageværende mængde lægemiddel i kroppen.
Størrelsen er konstant og koncentrationsuafhængig for lægemidler med 1. ordens-elimination.
- Hepatisk: Vedr. leveren.
- Hypertension: Forhøjet blodtryk.
- Hypoglykæmi: Lavt blodsukker. Symptomer optræder ofte ved blodsukker lavere end 2,5 mmol/L.
- Hypotension: Lavt blodtryk.
- Hypothyreose: Nedsat funktion af skjoldbruskkirtlen som fører til nedsat dannelse af hormon (thyroxin) og dermed for lavt stofskifte.
- Inducerende lægemiddel: Når et lægemiddel forårsager øget omsætning af et andet lægemiddel via induktion af f.eks. CYP450.
- Induktion: Øget omsætning af et lægemiddel via induktion af f.eks. CYP450.
- INR: International normalized ratio. INR er en standardiseringsmetode til sammenligning af koagulationstider (protrombintider, PT). INR er således et mål for blodets evne til at koagulere.
INR har til formål at minimere forskellene mellem tromboplastinreagenser ved hjælp af en kalibreringsproces, hvor alle kommercielle tromboplastiner sammenlignes med et internationalt referencemateriale. INR beregnes således: INR=((Patient PT)/(Middel normal PT))^ISI , og fortæller dermed hvor lang koagulationstiden er i forhold til den normale koagulationstid.
- ISI: International Sensitivity Index. Protrombintid målt med forskellige tromboplastiner kan ikke sammenlignes direkte med hinanden, f.eks. fordi sensitiviteten over for koagulationsfaktorer kan variere. For at få koagulationstider, der er så sammenlignelige som muligt, godkendte Verdenssundhedsorganisationen (WHO) i 1983 en standard reference-tromboplastin. Alle producenter af tromboplastin skal kalibrere deres reagens over for WHOs standard. Den fundne værdi betegnes International Sensitivity Index (ISI), og bruges til at beregne INR.
- Iskæmi: Ophævet eller nedsat blodforsyning af et væv i forhold til dets behov.
- Isoenzymer: Forskellige udtryksformer for et enzym. Opstår pga. af forskellige allelle gener. Eksempler ses inden for det lægemiddelomsættende system CYP450, hvor isoenzymer f.eks. er 2D6, 3A4 og 2C9.
- Kasuistik: I lægevidenskab en offentliggjort beskrivelse af et enkelt eller få sygdomstilfælde (casus (lat.): ”tilfælde, sag”).
- Lipidsænkende lægemidler: Lægemidler, der sænker visse af blodets fedtstoffer – kolesterolsænkende.
- Metabolisme: Metabolisme eller stofskifte er en generel betegnelse for den biokemiske omsætning af kemiske forbindelser i den levende organisme og dens celler. Bruges synonymt med biotransformation.
- P-gp: Permeability glycoprotein. P-gp er et cellemembran-protein, som er tilstede i epithelceller i bl.a. tarm, lever og nyrer, hvor det transporterer fremmede substanser fra blodet og ud i hhv. tarmen, galdegange og nyretubuli.
- Plasma: Plasma er den fraktion af blodet, der ikke indeholder celler. Plasma indeholder forskellige næringsstoffer, hormoner, antistoffer, koagulationsfaktorer og salte. 95% af plasma består af vand.
- PO: Per os. Via munden.
- PN medicinering: Pro re nata medicinering. Medicin, der gives efter behov.
- PT: Protrombintid. Tiden, det tager plasma at koagulere, efter tilsætning af tromboplastin (også kaldet tissue factor). Protrombintiden bruges til at vurdere blodets koagulationsevne, og anvendes især til monitorering af antikoagulationsbehandling.
- qd: Quaque die. Hver dag.
- QID: Quater in die. Fire gange dagligt.
- Renal: (af lat. renalis), vedr. nyrerne.
- Respirationsdepression: Respirationsdepression (også kaldet hypoventilation) er når frekvensen eller dybden af respirationen er utiltrækkelig til at opretholde den nødvendige gasudveksling i lungerne.
- Serotonergt syndrom: Et symptomkompleks, der skyldes overstimulering i centralnervesystemet med serotonergt aktive substanser. Symptomerne er muskelrykninger, skælven, kvalme, diarré, sved og forvirring.
- Serum: Plasma uden koagulationsfaktorer.
- SID: Semel in die. Én gang dagligt.
- SmPC: SmPC står for Summary of Product Characteristics, og er det engelske udtryk for produktresumé.
- TID: Ter in die. Tre gange dagligt.
- tmax: Det tidspunkt, hvor den maksimale plasmakoncentration af et lægemiddel indtræder. Des hurtigere absorptionshastighed, des mindre tmax.
- Total clearance: Summen af hepatisk og renal clearance. I hvilken grad disse fraktioner bidrager afhænger af, om lægemidlet primært udskilles renalt eller også undergår fase I (f.eks. via CYP) og fase II (f.eks. glukuronidering) biotransformation i leveren.
- UGT: Uridine 5'-diphospho-glucuronosyltransferase, eller UDP- glucuronosyltransferase. Glucuronyltransferaser er enzymer, som foretager konjugering (glucuronidering) af mange lægemidler og lægemiddelmetabolitter, hvorved de omdannes til stoffer, der er lettere at udskille.
- Vasodilatation: Udvidelse af kar.
- Vasokonstriktion: Sammentrækning af kar.
|
|
Formålet med Interaktionsdatabasen er at gøre behandlingen med lægemidler mere effektiv og sikker, og fremme kvaliteten i patientbehandlingen, herunder bidrage til rationel farmakoterapi. Det har været til hensigt at udvikle et redskab, der er let at anvende i den kliniske hverdag og, hvor der på højt fagligt niveau er skabt konsensus om rekommandationer og beskrivelser af interaktioner mellem lægemidler.
Interaktionsdatabasens primære evidensgrundlag er offentligt publicerede, peer-reviewed original interaktionslitteratur (kliniske studier udført på mennesker og kasuistikker) publiceret i PubMed og Embase.
Der vil således kunne forekomme uoverensstemmelse mellem andre opslagsværker, som er opbygget efter andre principper og evidenskriterier.
|
|
Etableringen af Interaktionsdatabasen var et fælles projekt mellem Danmarks Apotekerforening, Den Almindelige Danske Lægeforening, Dansk Lægemiddel Information A/S og Institut for Rationel Farmakoterapi. En projektleder og 2 farmaceuter stod for opbygningen af databasen bistået af et fagligt videnskabeligt udvalg. Desuden har der været tilknyttet eksperter indenfor forskellige fagområder. Efter en årrække under Sundhedsstyrelsen overtog Lægemiddelstyrelsen i 2015 driften og vedligeholdelsen af databasen.
|
|
Vær opmærksom på, at alle anbefalinger på Interaktionsdatabasen.dk er vejledende.
Hjemmesiden giver desuden ikke oplysninger om bivirkninger ved hvert enkelt præparat. Her henviser vi til indlægssedlen i det enkelte præparat eller til Lægemiddelstyrelsens produktresuméer.
Der kan forekomme bivirkninger, du ikke kan finde informationer om her. Dem vil vi opfordre dig til at indberette til Lægemiddelstyrelsen. Det kan du gøre på:
|
|
I denne database er lægemiddelinteraktion defineret som en ændring i enten farmakodynamikken og/eller farmakokinetikken af et lægemiddel forårsaget af samtidig behandling med et andet lægemiddel.
Interaktionsdatabasen medtager farmakodynamiske interaktioner, der ikke er umiddelbart indlysende additive (fx med forskellig virkningsmekanisme), og som kan have væsentlig klinisk betydning.
Andre faktorer, som interagerer med eller ændrer lægemiddelvirkningen så som næringsmidler (f.eks. fødemidler og kosttilskud) og nydelsesmidler (f.eks. alkohol og tobak), er ikke medtaget. Dog er medtaget lægemiddelinteraktioner med grapefrugtjuice, tranebærjuice og visse naturlægemidler.
Interaktionsdatabasens primære evidensgrundlag er offentligt publicerede, peer-reviewed original interaktionslitteratur (kliniske studier udført på mennesker samt kasuistikker) publiceret i PubMed og Embase. Desuden er interaktioner hvor data er beskrevet i produktresuméer medtaget.
I Interaktionsdatabasen findes fem forskellige symboler:
- Det røde symbol (tommelfingeren, der peger nedad) betyder, at den pågældende præparatkombination bør undgås. Denne anbefaling bliver givet i tilfælde hvor det vurderes, at den kliniske betydning er udtalt, og hvor dosisjustering ikke er mulig, eller hvis der er ligeværdige alternativer til et eller begge af de interagerende stoffer. Det røde symbol vælges også i tilfælde, hvor der vurderes at være ringe dokumenteret effekt af et eller begge stoffer, (hvor anvendelse derfor ikke findes strengt nødvendig), f.eks. for visse naturlægemidler.
- Det gule symbol (den løftede pegefinger) betyder, at kombinationen kan anvendes under visse forholdsregler. Denne anbefaling gives i tilfælde, hvor det vurderes, at den kliniske betydning er moderat til udtalt, samtidig med at den negative kliniske effekt af interaktionen kan modvirkes, enten gennem ned- eller opjustering af dosis, eller ved at forskyde indtagelsestidspunktet for det ene præparat. Anbefalingen gives også, hvis det vurderes, at kombinationen kan anvendes under forudsætning af øget opmærksomhed på effekt og/eller bivirkninger.
- Det grønne symbol (tommelfingeren, der peger opad) betyder, at kombinationen kan anvendes. Denne anbefaling gives i tilfælde, hvor det vurderes, at den kliniske betydning er uvæsentlig eller ikke tilstede.
- Det blå symbol (udråbstegnet) fremkommer i tilfælde, hvor der søges på et specifikt præparat eller en præparatkombination, som ikke findes beskrevet i Interaktionsdatabasen, men hvor der findes andre beskrevne interaktioner mellem stoffer i stofgruppen, som muligvis kan være relevante for søgningen.
- Det grå symbol (spørgsmålstegnet) fremkommer i tilfælde, hvor der er søgt på et præparat eller en præparatkombination, som (endnu) ikke er beskrevet i Interaktionsdatabasen, og hvor der heller ikke findes beskrivelser af andre præparatkombinationer mellem de to stofgrupper. En manglende beskrivelse er ensbetydende med, at Lægemiddelstyrelsen ikke har kendskab til videnskabelige undersøgelser, der undersøger en interaktion mellem den pågældende præparatkombination, og heller ikke til kasuistiske beskrivelser af en mulig interaktion. Der kan også være tale om en kombination, hvor der ikke kan drages konklusioner på baggrund af nuværende viden.
Opdatering af databasens faglige indhold foregår via litteratursøgninger som leveres via Det Kongelige Bibliotek. Litteratursøgningerne er struktureret efter veldefinerede søgekriterier og bliver løbende evalueret. Endvidere foretages yderligere håndsøgning i referencelister som kvalitetssikring af litteratursøgningerne.
Databasen bliver opdateret løbende.
Lægemiddelstyrelsens enhed Regulatorisk & Generel Medicin står for opdatering og vedligehold af Interaktionsdatabasens indhold.
Vedligehold og opdatering af databasen foretages af den faglige arbejdsgruppe, som består af 1 akademisk medarbejder og 2 studerende.
Arbejdsgruppen samarbejder med en deltidsansat speciallæge i klinisk farmakologi omkring den kliniske vurdering af lægemiddelinteraktionerne.
Interaktionsdatabasen er et opslagsværktøj, der beskriver evidensbaserede interaktioner, det vil sige interaktioner, der er dokumenteret ved publicerede kliniske studier og/eller kasuistikker. Der vil således kunne forekomme uoverensstemmelse mellem andre opslagsværker, som er opbygget efter andre principper og evidenskriterier.
Der inkluderes kun interaktioner fra offentligt publicerede, peer-reviewed original interaktionslitteratur (kliniske studier udført på mennesker samt kasuistikker) publiceret i PubMed og Embase. Desuden er interaktioner hvor data er beskrevet i produktresuméer også medtaget. Det tilstræbes at databasen opdateres snarest efter publicering, men der kan forekomme forsinkelser.
Interaktionsdatabasen beskriver interaktioner for markedsførte lægemidler, naturlægemidler samt stærke vitaminer og mineraler. I interaktionsbeskrivelserne skelnes som udgangspunkt ikke mellem forskellige dispenseringsformer. For udvalgte lægemidler skelnes dog mellem dermatologiske og systemiske formuleringer. Handelsnavnene for stærke vitaminer og mineraler, naturlægemidler samt lægemidler som ikke figurerer på medicinpriser.dk (dvs. SAD præparater) kan ikke findes på interaktionsdatabasen.
Interaktionsdatabasen omhandler ikke kosttilskud, vacciner, parenteral ernæring, elektrolytvæsker, lægemidler uden systemisk effekt og priktest (ALK).
Ja, du kan slå både lægemidler, naturlægemidler, stærke vitaminer, mineraler og enkelte frugtjuice op.
Naturlægemidler er en særlig gruppe lægemidler, der typisk indeholder tørrede planter eller plantedele, udtræk af planter eller andre naturligt forekommende bestanddele. Naturlægemidler er i lovgivningen defineret som "lægemidler, hvis indholdsstoffer udelukkende er naturligt forekommende stoffer i koncentrationer, der ikke er væsentligt større end dem, hvori de forekommer i naturen". Naturlægemidler skal godkendes af Lægemiddelstyrelsen inden de må sælges.
Stærke vitaminer og mineraler er en gruppe lægemidler, hvis indholdsstoffer udelukkende er vitaminer og/eller mineraler, og hvor indholdet af vitamin eller mineral er væsentligt højere end det normale døgnbehov hos voksne mennesker. Stærke vitaminer og mineraler kan kun godkendes til at forebygge og helbrede såkaldte mangeltilstande (og altså ikke til at behandle sygdomme). Stærke vitaminer og mineraler må kun sælges i Danmark, hvis de er godkendt af Lægemiddelstyrelsen.
Ja, du kan søge på så mange lægemidler/indholdsstoffer, du ønsker samtidig. Det gør du ved at bruge søgeboksen til højre på forsiden med overskriften ”Søg på flere præparater i kombination”. Her kan du tilføje flere felter med knappen nederst. Hvis du søger på kombinationer med mere end to slags lægemidler/indholdsstoffer, skal du være opmærksom på, at du ikke kun får ét resultat, men et antal 1+1 kombinationer. Et eksempel: Hvis du søger på samtidig brug af en p-pille, et blodtrykssænkende lægemiddel og et sovemiddel, får du 3 mulige resultater:
A: kombinationen af p-pille og blodtrykssænkende lægemiddel
B: kombinationen af p-pille og sovemiddel
C: kombinationen af blodtrykssænkende lægemiddel og sovemiddel
Du får de parvise kombinationer, der er videnskabeligt undersøgt.
Nej, du skal ikke angive dosis (500mg paracetamol) eller interval (2xdaglig), når du skal søge på et præparat eller indholdsstof. Det er kun selve præparatnavnet eller navnet på indholdsstoffet, du skal skrive. Vælg eventuelt bare navnet fra listen.
Det er desværre sådan, at der indtil videre kun kan søges på indholdsstof, når det gælder naturlægemidler.
Dette sker, når du søger på et kombinationspræparat. Når du søger på et kombinationspræparat, får du præsenteret et resultat for hvert af disse indholdsstoffer.
Indholdet i databasen er resultatet af grundige vurderinger af videnskabelige artikler og konklusioner fra humane forsøg. Hvis du kun får én interaktion på trods af, at du har indtastet flere præparater eller indholdsstoffer, skyldes det, at der endnu ikke er beskrevet (eller fundet) interaktioner af de andre indholdsstoffer i den videnskabelige litteratur.
På Lægemiddelstyrelsens hjemmeside, og i månedsbladet Rationel Farmakoterapi, juni 2015.
|
|
Lægemiddelstyrelsen
Axel Heides Gade 1
2300 København S
Tlf.nr 44 88 95 95
|
|
|
|
|
Interaktionsoplysninger
|
|
|
|
|
|
|
1. Præparat: Marevan - Aktivt indholdsstof: warfarin |
|
|
|
Interaktionsoplysninger for fluoxetin og warfarin |
|
Øget opmærksomhed på blødningstendens anbefales.
Samtidig behandling med fluoxetin og warfarin forventes i lighed med andre SSRI at øge risikoen for blødning 2-3 gange som følge af en additiv effekt på antikoagulationen. Et retrospektivt studie peger på let øget risiko for gastrointestinal blødning, når fluoxetin gives samtidig med warfarin (OR: 1,63, 95%CI: 1.11-2,38)
Samtidig behandling med fluoxetin påvirker i 2 studier ikke warfarins farmkokinetik eller PT-tiden. 3 kasuistikker viser derimod stigninger i INR-værdier samt blødninger ved kombinationsbehandlingen.
moderat
veldokumenteret
antidepressiva, SSRI citalopram, escitalopram, fluoxetin, fluvoxamin, paroxetin, sertralin vitamin K antagonister, perorale phenprocoumon, warfarin
Fluvoxamin er en moderat hæmmer af CYP2C9, som er det enzym, som har størst betydning for coumariners metabolisme. Andre SSRI hæmmer ikke i væsentlig grad dette enzym og forventes derfor ikke at øge coumariners plasmakoncentration, hvilket der heller ikke er holdepunkter for i prospektive undersøgelser. Enkelte kasuistikker tyder dog på, at i sjældne tilfælde kan INR ændres, og da omsætningen af fluoxetin og sertralin i nogen grad foregår i CYP2C9, hvor også omsætningen af warfarin sker, anbefales det at kontrollere INR ved indledning og ophør af behandling med SSRI. Fra flere retrospektive studier er der evidens for, at samtidig behandling med et coumarin og SSRI som en gruppe øger risikoen for blødning. Risikoen for blødning er 2-3 gange øget i forhold til behandling med warfarin alene. Risikoen for gastrointestinal synes øget ved samtidig behandling med citalopram, fluoxetin og paroxetin. Årsagen er formentlig en additiv effekt, da coumariner og SSRI begge påvirker blodkoaguleringen men ved forskellige mekanismer. Coumariner hæmmer vitamin K-epoxid reduktase, og SSRI hæmmer optagelse af serotonin i thrombocytten, hvilket forringer funktionen af thrombrocytten. SSRIs additive effekt på blødningsrisikoen kan ikke kontrolleres ved INR måling, da denne målingen kun er et udtryk for den K vitamin-afhængige blødningsrisiko. Der er i litteraturen ikke lokaliseret yderligere undersøgelser eller kasuistikker omhandlende interaktioner med SSRI og phenprocoumon eller escitalopram og coumariner. Der formodes at gælde de samme interaktioner for phenprocoumon som for warfarin og for citalopram og escitalopram.
Litteraturgennemgang - Vis
Coumariner og SSRI som en gruppe I et kohorte studie var 117 warfarin behandlede patienter samtidig i behandling med et SSRI. Hasard ratio for blødning ved kombination med et SSRI var 3,49 (95 % CI: 1,37-8,91) sammenlignet med warfarin behandling alene. Kombination med et SSRI var ikke associeret med ændring i warfarin dosis eller ændring I INR, Wallerstedt SM, Gleerup H et al, 2009. I et studie med 6772 patienter i warfarin behandling hvor et SSRI samtidig blev anvendt i 10 % af behandlingsperioderne var kombination med et SSRI associeret med en højere blødningsrisiko end kombination med et ikke-SSRI (Oddsratio 2,6; 95 % CI 1,5-4,3 vs. Oddsratio 1,2; 95 % CI 0,3-4,3). Risikoen for øvre gastrointestinal blødning var signifikant forøget (n=13), men risikoen for nedre gastrointestinal blødning (n=3) og cerebral blødning (n=3) var ikke forøget, Hauta-Aho M, Tirkkonen T et al, 2009. Et stort case-kontrol studie fandt en lille øget risiko for gastrointestinal blødning ved anvendelse af et SSRI (Relativ risiko 1,3 95% CI 1,1-1,6). Samtidig anvendelse af warfarin øgede ikke risikoen yderligere, Opatrny L, Delaney JA et al, 2008. Et andet stort case-kontrol studie fandt ingen signifikant øgning i risikoen for cerebral blødning ved samtidig behandling med warfarin og SSRI i forhold til behandling med warfarin alene (Odds ratio 4,7; 95 CI 1,2 -18,4 vs Odds ratio 3; 95 % CI 2,0-5,4). Kharofa J, Sekar P et al, 2007. Et stort case-kontrol studie, som omfatter behandling med phenprocoumon og acecoumarol, har ligeledes fundet en øget risiko for hospitalindlæggelse som følge af blødning (odds ratio, 1,7; 95 % CI, 1,1-2,5) ved samtidig behandling med et SSRI. Risikoen for gastrointestinal blødning var dog ikke forøget, Schalekamp T, Klungel OH et al, 2008. Warfarin og citalopram Hos Priskorn M, Sidhu JS et al, 1997 ses ingen signifikante ændringer af plasmakoncentrationen af R-og S-warfarin hos 12 forsøgspersoner, men for AUC for PT observeres en 5 % signifikant stigning under kombinationsbehandling med warfarin og citalopram. Årsagen til den observerede 5 % stigning i AUC for PT er uklar, men vurderes til ikke at have klinisk betydning. I et retrospektivt case-kontrolstudie blev fundet forhøjet risiko for gastrointestinel blødning hos warfarinbehandlede patienter ved samtidig administration af citalopram: Fuldt justeret OR: 1,73 (95%CI: 1,25-2,38). Warfarin-citalopram komb.beh.: 162 cases, 7314 kontroller. Warfarinbeh. alene: 9786 cases, 567474 kontroller, Schelleman H, Brensinger CM et al, 2011.
Warfarin og escitalopram I et retrospektivt case-kontrolstudie kunne ikke påvises forhøjet risiko for gastrointestinel blødning hos warfarinbehandlede patienter ved samtidig administration af escitalopram, Schelleman H, Brensinger CM et al, 2011. Warfarin og fluoxetin Ford MA, Anderson ML et al, 1997 viser i et kontrolleret studie hos patienter i stabil warfarin behandling ingen signifikante ændringer i patienternes PT og warfarins farmakokinetik før og efter behandling med fluoxetin. Rowe H, Carmichael R et al, 1978 beskriver hos raske forsøgspersoner ligeledes ingen ændring af warfarins kinetik ved kombinationsbehandling med warfarin og fluoxetin. Derudover er der i litteraturen lokaliseret kasuistikker (Woolfrey S, Gammack NS et al, 1993; Hanger HC og Thomas F, 1995; Dent LA og Orrock MW, 1997; Claire RJ, Servis ME et al, 1991a) omhandlende 7 patienter i behandling med warfarin og fluoxetin, hvor der observeres stigninger i patienternes INR-værdier og blødninger. I et retrospektivt case-kontrolstudie blev fundet forhøjet risiko for gastrointestinel blødning hos warfarinbehandlede patienter ved samtidig administration af fluoxetin: Fuldt justeret OR: 1,63 (95%CI: 1,11-2,38). Warfarin-fluoxetin komb.beh.: 114 cases, 5490 kontroller. Warfarinbeh. alene: 9786 cases, 567474 kontroller, Schelleman H, Brensinger CM et al, 2011.
Warfarin og paroxetin Bannister SJ, Houser VP et al, 1989a finder hos 24 raske forsøgspersoner ingen signifikante ændringer i warfarins farmakokinetik eller prothrombintiden ved kombination af warfarin og paroxetin. Dog skal man være opmærksom på, at 5 ud 27, som fik kombinationen, fik mindre men klinisk signifikant blødning, og 3 af forsøgspersonerne udgik af forsøget på grund af forhøjede PT-værdier samt forekomst af blødninger. Der er enkelte kasuistiske meddelelser om stigninger i INR (nogle mere end en fordobling) hos patienter i warfarin behandling efter at behandling med paroxetin blev begyndt, Askinazi C, 1996. I et retrospektivt case-kontrolstudie blev fundet forhøjet risiko for gastrointestinel blødning hos warfarinbehandlede patienter ved samtidig administration af paroxetin: Fuldt justeret OR: 1,64 (95%CI: 1,27-2,12). Warfarin-paroxetin komb.beh.: 258 cases, 11932 kontroller. Warfarinbeh. alene: 9786 cases, 567474 kontroller, Schelleman H, Brensinger CM et al, 2011. Warfarin og sertralin En placebo-kontrolleret undersøgelse af en mulig interaktion mellem warfarin og sertralin (Apseloff G, Wilner KD et al, 1997) viser hos 15 raske forsøgspersoner i behandling efter 22 dage med stigende doser sertralin op til 200 mg en stigning i AUC for PT på 7,9 % ved indgift af et enkeltdosis warfarin 0,75 mg/kg. Øgningen vurderes ikke til at være klinisk relevant. Der er enkelte kasuistiske meddelelser om stigninger i INR (nogle mere end end fordobling) hos patienter i warfarin efter at behandling med sertralin blev begyndt, Askinazi C, 1996. I et retrospektivt case-kontrolstudie kunne ikke påvises forhøjet risiko for gastrointestinel blødning hos warfarinbehandlede patienter ved samtidig administration af sertralin, Schelleman 2011, 14367
Warfarin og fluvoxamin Hos 2 patienter (Yap KB og Low ST, 1999; Limke KK, Shelton AR et al, 2002) konstateres kraftige stigninger i INR ved kombinationsbehandling med warfarin og fluvoxamin. Ved seponering af fluvoxaminbehandlingen observeres fortsat ustabil INR i op til 2 uger efter ophør med behandlingen.
Schelleman H;Brensinger CM;Bilker WB;Hennessy S, PLoS ONE , 2011, 6:e21447; Antidepressant-warfarin interaction and associated gastrointestinal bleeding risk in a case-control study BACKGROUND: Bleeding is the most common and worrisome adverse effect of warfarin therapy. One of the factors that might increase bleeding risk is initiation of interacting drugs that potentiate warfarin. We sought to evaluate whether initiation of an antidepressant increases the risk of hospitalization for gastrointestinal bleeding in warfarin users. METHODOLOGY/PRINCIPAL FINDINGS: Medicaid claims data (1999-2005) were used to perform an observational case-control study nested within person-time exposed to warfarin in those >/=18 years. In total, 430,455 warfarin users contributed 407,370 person-years of warfarin use. The incidence rate of hospitalization for GI bleeding among warfarin users was 4.48 per 100 person-years (95% CI, 4.42-4.55). Each gastrointestinal bleeding cases was matched to 50 controls based on index date and state. Warfarin users had an increased odds ratio of gastrointestinal bleeding upon initiation of citalopram (OR = 1.73 [95% CI, 1.25-2.38]), fluoxetine (OR = 1.63 [95% CI, 1.11-2.38]), paroxetine (OR = 1.64 [95% CI, 1.27-2.12]), amitriptyline (OR = 1.47 [95% CI, 1.02-2.11]). Also mirtazapine, which is not believed to interact with warfarin, increased the risk of GI bleeding (OR = 1.75 [95% CI, 1.30-2.35]). CONCLUSIONS/SIGNIFICANCE: Warfarin users who initiated citalopram, fluoxetine, paroxetine, amitriptyline, or mirtazapine had an increased risk of hospitalization for gastrointestinal bleeding. However, the elevated risk with mirtazapine suggests that a drug-drug interaction may not have been responsible for all of the observed increased risk Apseloff G;Wilner KD;Gerber N;Tremaine LM, Clin Pharmacokinet, 1997, 32 Suppl 1:37-42; Effect of sertraline on protein binding of warfarin The effect of sertraline on the plasma protein binding of warfarin was investigated in a nonblinded randomised placebo-controlled parallel trial in 12 healthy male volunteers. The study participants received single doses of warfarin before administration of sertraline or placebo and again after sertraline or placebo had been administered for 22 days. Treatment with sertraline for 26 days increased the area under the mean prothrombin time vs time curve by 145 sec *h (7.9%), compared with a decrease of 17 sec *h (-1.0%) in the placebo group. Although statistically significant (p = 0.02), this difference was not felt to be clinically meaningful. There appeared to be a slight delay in the normalisation of the prothrombin time in the sertraline-treated group after the second dose of warfarin, which also would not be expected to be clinically significant. After 22 days, a statistically significant (p = 0.02) increase in unbound warfarin was observed in the sertraline group compared with the placebo-treated individuals. Neither the change in prothrombin time nor the change in plasma protein binding were considered to have any clinical relevance; however, good clinical practice dictates that prothrombin time should be monitored in patients treated concurrently with warfarin and sertraline to ensure that the integrity of coagulation response is maintained. The metabolism of warfarin is principally mediated by the cytochrome P450 (CYP) isoenzyme CYP2C9/10. Thus, sertraline appears to have a minimal effect on the CYP2C9/10 isoenzyme Bannister SJ;Houser VP;Hulse JD;Kisicki JC;Rasmussen JG, Acta Psychiatr Scand Suppl, 1989, a, 350:102-106; Evaluation of the potential for interactions of paroxetine with diazepam, cimetidine, warfarin, and digoxin 10-14 forsøgspersoner deltager i undersøgelsen, som består af 3 faser i hver behandlingsregi. Paroxetin alene i 14 dage og sammen med henholdsvis cimetidin, diazepam, warfarin og digoxin i 14 dage. Fase 3 består af cimetidin, warfarin og digoxin alene i 14 dage. Der ses ingen signifikant ændring af paroxetins kinetik ved samtidig behandling med warfarin, digoxin eller diazepam. Cimetidin øger biotilgængeligheden af paroxetin ca. 30 %. Hanger HC;Thomas F, N Z Med J, 1995, 108:157; Fluoxetine and warfarin interactions Kauistik omhandlende to patienter i kombinationsbehandling med warfarin og fluoxetin. Under kombinationsbehandling med warfarin og fluoxetin ses stigninger i INR og hæmaturi. Woolfrey S;Gammack NS;Dewar MS;Brown PJ, BMJ, 1993, 307:241; Fluoxetine-warfarin interaction Kasuistik omhandlende to patienter i kombinationsbehandling med warfarin og fluoxetin. Efter 10 dages kombinationsbehandling ses stigninger i INR. Limke KK;Shelton AR;Elliott ES, Ann Pharmacother, 2002, 36:1890-1892; Fluvoxamine interaction with warfarin OBJECTIVE: To report a case of an elevated international normalized ratio (INR) in a patient receiving fluvoxamine and warfarin. CASE SUMMARY: A 79-year-old white woman was admitted for suicidal thoughts. Her medical history included depression, chronic obstructive pulmonary disorder, asthma, hypertension, atrial fibrillation with pacemaker placement, and breast cancer with lumpectomy and subsequent left mastectomy. Her medication list prior to admission was extensive, including warfarin 5 mg on Sunday, Monday, Wednesday, and Friday; warfarin 2.5 mg on Tuesday, Thursday, and Saturday, and citalopram 10 mg/d. Citalopram was changed to fluvoxamine during her hospital stay. This resulted in an elevated INR that persisted for approximately 7 days. DISCUSSION: The metabolism of warfarin involves several cytochrome P450 isoenzymes, including CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, and CYP3A4. Fluvoxamine has the potential to inhibit CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, and CYP3A4 to a significant degree. It also has 11 inactive metabolites that may contribute to enzyme inhibition. Fluvoxamine has an extensive elimination half-life of 17-22 hours after a single dose, which increases with multiple dosing by 30-50%. It can take approximately 10 days to reach a steady-state concentration. In the elderly, the half-life is increased by 50%. CONCLUSIONS: The coadministration of warfarin and fluvoxamine can result in an increase in the anticoagulant effect of warfarin. This anticoagulant effect can be seen for several days after the discontinuation of fluvoxamine. Our case emphasizes the need to closely monitor potential drug interactions in the elderly, especially those concerning fluvoxamine and warfarin Opatrny L;Delaney JA;Suissa S, Br J Clin Pharmacol, 2008, 66:76-81; Gastro-intestinal haemorrhage risks of selective serotonin receptor antagonist therapy: a new look AIMS: (i) To determine the effects of selective serotonin reuptake inhibitors (SSRI) and other classes of antidepressants on upper gastro-intestinal (GI) haemorrhage and (ii) to assess the drug-drug interaction effects of antidepressants and warfarin or clopidogrel on the risk of GI haemorrhage. METHODS: This was a population-based case control study in the General Practice Research Database (GPRD). Cases with a first episode of upper GI haemorrhage between 2000 and 2005 were matched with up to 10 controls. Exposure to the study drugs was defined by a prescription issued in the 90 days before the index date. Rate ratios were estimated using conditional logistic regression. RESULTS: Four thousand and twenty-eight cases of GI haemorrhage and 40 171 controls were identified. The excess risk of GI haemorrhage with SSRI use was small (Rate Ratio [RR]: 1.3; 95% confidence interval [CI]: 1.1, 1.6) and null with exposure to tricyclic antidepressants (TCAs) (RR 1.0; 95% CI: 0.8, 1.3). The risk of GI haemorrhage was highest with venlafaxine use (RR: 1.9; 95% CI: 1.3, 2.6). There was no drug-drug interaction between warfarin anticoagulation and antidepressant use. CONCLUSIONS: This study supports a small increased risk of upper GI haemorrhage with the use of SSRI antidepressants compared with the older TCA drugs, but to a lesser extent than previously reported due to confounding by alcohol use. The small elevation in risk of GI haemorrhage with SSRI and venlafaxine should be weighed against the therapeutic benefit of their use Schalekamp T;Klungel OH;Souverein PC;de Boer A, Arch Intern Med, 2008, 168:180-185; Increased bleeding risk with concurrent use of selective serotonin reuptake inhibitors and coumarins BACKGROUND: Treatment with vitamin K antagonists (coumarins) is associated with an increased risk of bleeding. Because use of selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs) is also associated with an increased risk of bleeding, we assessed the odds ratio (OR) of abnormal bleeding associated with SSRI use in users of the coumarins acenocoumarol or phenprocoumon and compared this with the OR of bleeding as a result of use of nonsteroidal anti-inflammatory drugs. METHODS: We used data from a Dutch linkage system including pharmacy and linked hospitalization records for approximately 2 million subjects to conduct a case-control study in a cohort of new users of coumarins. Cases were patients who were hospitalized having a primary diagnosis of abnormal major bleeding while taking a coumarin and were matched with up to 4 control subjects. Conditional logistic regression analysis was used to determine ORs and 95% confidence intervals (CIs) for the risk of hospitalization because of abnormal bleeding associated with concurrent use of SSRIs or nonsteroidal anti-inflammatory drugs. RESULTS: We identified 1848 case patients with abnormal bleeding. Users of SSRIs were at significantly increased risk of hospitalization because of nongastrointestinal tract bleeding (hereafter referred to as 'nongastrointestinal bleeding') (adjusted OR, 1.7; 95% CI, 1.1-2.5) but not because of gastrointestinal tract bleeding (hereafter referred to as 'gastrointestinal bleeding') (adjusted OR, 0.8; 95% CI, 0.4-1.5). Users of nonsteroidal anti-inflammatory drugs had a similar increased risk of nongastrointestinal bleeding (adjusted OR, 1.7; 95% CI, 1.3-2.2), whereas the risk of gastrointestinal bleeding was higher (adjusted OR, 4.6; 95% CI, 3.3-6.5). CONCLUSION: In users of coumarins, SSRI usage was associated with increased risk of hospitalization because of nongastrointestinal bleeding but not because of gastrointestinal bleeding Yap KB;Low ST, Singapore Med J, 1999, 40:480-482; Interaction of fluvoxamine with warfarin in an elderly woman An 80-year-old woman presented with an embolic stroke secondary to atrial fibrillation and mitral stenosis. She was initially on intravenous heparin and was subsequently maintained on oral warfarin. She was also given digoxin for atrial fibrillation and colchicine for gouty arthritis as well as fluvoxamine in her fourth week in hospital, to treat her depression. However, her INR (international normalised ratio) became markedly elevated within a week. Fluvoxamine and warfarin were stopped immediately. When warfarin was reintroduced 6 days later, her INR value increased again. The coagulation profile only became stable after 2 weeks of cessation of fluvoxamine. Low dose fluvoxamine can interact significantly with warfarin in the elderly and the effect may persist for up to 2 weeks of stopping the antidepressant Priskorn M;Sidhu JS;Larsen F;Davis JD;Khan AZ;Rolan PE, Br J Clin Pharmacol, 1997, 44:199-202; Investigation of multiple dose citalopram on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of racemic warfarin AIMS: An open, controlled, randomized, crossover study was conducted in healthy males to assess the possible occurrence of a pharmacokinetic/pharmacodynamic interaction between warfarin and the selective serotonin re-uptake inhibitor citalopram. METHODS: Twelve subjects received a single 25 mg dose of racemic warfarin either alone or on Day 15 of a 21-day oral dosing regimen of 40 mg citalopram daily. Blood samples for pharmacokinetic analysis were obtained over a 168 h period after warfarin dosing. The degree of anticoagulation was assessed by the prothrombin time. RESULTS: Citalopram produced no change in the pharmacokinetics of (R)- and (S)-warfarin, indicating that citalopram does not alter the metabolism of warfarin mediated via CYP1A2, CYP3A4 and CYP2C9. Citalopram coadministration resulted in a statistically significant increase in the maximum prothrombin time (R(max); by 1.6 +/- 3.0 s) and the area under the prothrombin time-time curve (AUC(PT); by 5.0 +/- 5.7%). The 90% confidence intervals for R(max) and AUC(PT) ratios (citalopram + warfarin/warfarin alone) were 1.01-1.10 and 1.03-1.07, respectively. CONCLUSIONS: The small increase in prothrombin time observed in this study with coadministration of citalopram and warfarin is not considered to be of importance in the clinical setting Ford MA;Anderson ML;Rindone JP;Jaskar DW, J Clin Psychopharmacol, 1997, 17:110-112; Lack of effect of fluoxetine on the hypoprothrombinemic response of warfarin The purpose of this study was to assess the effect of fluoxetine on the hypoprothrombinemic response of warfarin in patients chronically anticoagulated. Patients receiving low-intensity anticoagulation with warfarin were recruited. All patients were taking stable dosages of warfarin and had two baseline prothrombin times (PTs) within 10% of each other. Each patient received fluoxetine (20 mg daily) for 21 days. PTs were measured on days 2, 5, 8, 12, 15, 19, and 22 of fluoxetine administration. Six patients completed the study. There was no significant difference in mean PTs before and during fluoxetine administration. Fluoxetine at the dosage studied does not predictably effect the hypoprothrombinemic response of warfarin Claire RJ;Servis ME;Cram DL, Am J Psychiatry, 1991, a, 148:1604; Potential interaction between warfarin sodium and fluoxetine Wallerstedt SM;Gleerup H;Sundstrom A;Stigendal L;Ny L, Pharmacoepidemiol Drug Saf, 2009, 18:412-416; Risk of clinically relevant bleeding in warfarin-treated patients--influence of SSRI treatment PURPOSE: To investigate the risk of clinically relevant bleeding in warfarin-treated patients with or without concomitant treatment with selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs). METHODS: A cohort study was performed in patients treated with warfarin due to atrial fibrillation. Exposed patients were defined as patients treated with SSRI at any time between January 1999 and September 2005 (n = 117). Unexposed patients without SSRI-treatment were randomly selected and matched for age and sex (1:1). The primary endpoint was hospital admission due to bleeding during the same time period. RESULTS: Bleeding occurred in 17 exposed patients (totally 23 bleedings) and in two unexposed patients (totally two bleedings) (p = 0.0003). A total of 11 bleedings occurred during treatment with the combination of warfarin and SSRI, and 14 during treatment with warfarin only. The total incidences of bleedings per 1000 treatment years were 51.4 (25.7-92.0) and 23.9 (13.1-40.1), respectively, and the unadjusted incidence rate ratio (IRR) 2.15 (0.88-5.11). Cox regression analysis including first bleedings revealed an adjusted hazard ratio of 3.49 (1.37-8.91) for bleeding during treatment with a combination of SSRI and warfarin compared with treatment with warfarin only. Initiation of SSRI therapy was not associated with a change in dose of warfarin or with a change in international normalized ratio (INR) (p = 0.48 and p = 0.31, respectively). CONCLUSION: Addition of SSRI to warfarin-treated patients may be associated with an increased risk of clinically relevant bleeding. The effect seems not to be associated with a direct influence of SSRI on the anti-coagulant activity of warfarin Kharofa J;Sekar P;Haverbusch M;Moomaw C;Flaherty M;Kissela B;Broderick J;Woo D, Stroke, 2007, 38:3049-3051; Selective serotonin reuptake inhibitors and risk of hemorrhagic stroke BACKGROUND AND PURPOSE: Selective serotonin reuptake inhibitors (SSRI) are widely prescribed. Several reports have observed an increased bleeding risk associated with SSRI use, which is hypothesized to be secondary to their antiplatelet effect. METHODS: We tested the hypothesis that SSRIs increase the risk for or potentiate the risk of hemorrhagic stroke associated with antiplatelets and anticoagulants. RESULTS: In multivariate analysis, we found no increased risk associated with SSRI use for intracerebral hemorrhage (odds ratio=1.1, 95% CI: 0.7 to 1.8; P=0.63) or subarachnoid hemorrhage (odds ratio=0.6, 95% CI: 0.4 to 1.0; P=0.054). In addition, potentiation of risk with warfarin or antiplatelets was not observed. CONCLUSIONS: Further studies with larger populations would be needed to exclude a small increase in intracranial hemorrhage risk with SSRI use Askinazi C, Am J Psychiatry, 1996, 153:135-136; SSRI treatment of depression with comorbid cardiac disease Hauta-Aho M;Tirkkonen T;Vahlberg T;Laine K, Annals of Medicine, 2009, 41:619-628; The effect of drug interactions on bleeding risk associated with warfarin therapy in hospitalized patients Background. Bleeding is a serious adverse drug reaction associated with warfarin therapy, often induced by interacting co-medication. Methods. We investigated the frequency and clinical consequences of warfarin drug interactions utilizing medical records of 6,772 warfarin-treated in-patients of Turku University Hospital. Results. A total of 48% of warfarin-treated in-patients were exposed to interacting co-medication. Adjusted odds ratio (OR) for bleeding was highest for cytochrome P450 2C9 (CYP2C9) inhibitors (OR 3.6; 95% confidence interval (CI) 2.45.6). Non-selective non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAID) and coxibs were associated with a bleeding risk of a similar magnitude (OR 2.6; 95% CI 1.64.2 and OR 3.1; 95% CI 1.46.7, respectively). Selective serotonin re-uptake inhibitors (SSRI) were associated with a remarkably higher bleeding risk than non-SSRIs (OR 2.6; 95% CI 1.54.3 and OR 1.2; 95% CI 0.34.3, respectively). Odds ratio for bleeding in the platelet aggregation inhibitor group was 1.6 (95% CI 0.83.1). Conclusion. We conclude that co-medication in warfarin-treated in-patients is common and should be carefully evaluated to decrease the bleeding risk associated with warfarin therapy Rowe H;Carmichael R;Lemberger L, Life Sci, 1978, 23:807-811; The effect of fluoxetine on warfarin metabolism in the rat and man Fluoxetine, a selective blocker of serotonin uptake, ihibits the metabolism of warfarin in rats. In contrast, after a single dose or seven daily doses of fluoxetine to human subjects, no inhibition of warfarin metabolism was observed. Fluoxetine, a potent and selective inhibitor of serotonin uptake in animals and man is currently being evaluated as an antidepressant in man. Recently, Fuller et al. reported that fluoxetine prolonged hexobarbital and ethinamate sleep time in mice and rats by inhibiting their metabolism. This present study was initiated to determine whether fluoxetine, at doses which might be employed clinically, would also inhibit drug metabolism in man. Warfarin was selected as the test drug, because its metabolism is affected by both enzyme inducers and enzyme inhibitors and because a pharmacological end point, i.e., prothrombin time, can be measured.Initially, studies were performed to determine if fluoxetine inhibited warfarin metabolism in rats, the clinical studies were undertaken to assess this potential drug interaction. Dent LA;Orrock MW, Pharmacotherapy, 1997, 17:170-172; Warfarin-fluoxetine and diazepam-fluoxetine interaction Fluoxetine and its metabolite norfluoxetine are eliminated by oxidative metabolism via the CYP450 system and may inhibit the oxidative metabolism of other drugs to various degrees. A fluoxetine-warfarin interaction has been postulated, but is not well documented in the literature. The elimination of diazepam may also be inhibited by fluoxetine. An elderly man was prescribed these three drugs in combination and experienced such an interaction. He developed an elevated international normalized ratio (INR) and died from a cerebral hemorrhage. He also manifested drug delirium secondary to inhibited diazepam metabolism. In elderly patients receiving fluoxetine, lorazepam or oxazepam would be safer alternatives to diazepam since they are conjugated in the liver. Patients stabilized on warfarin should be monitored closely for changes in INR if fluoxetine is added or deleted
|
|
|
|
|
|