Tenoxicam påvirker ikke serum warfarin koncentrationen eller INR status.

 NSAID påvirker reversibelt trombocytaggregeringen og forlænger blødningstiden. Ved kombination med NSAID er risikoen for gastrointestinal blødning 2-4 gange forøget i forhold til behandling med coumarin alene.

Kombination af NSAID og coumariner bør undgås såfremt behandling med simple analgetika, som paracetamol, er en mulighed. Er kombinationen nødvendig, bør forebyggende behandling med en protonpumperhæmmer iværksættes, og INR bør monitoreres ved indledning og ophør af kombinationen. Coumariner og NSAID påvirker begge blodkoaguleringen men ved forskellige mekanismer.  

Coumariner hæmmer vitamin K-epoxid-reduktase, og NSAID hæmmer prostaglandinsyntesen, som reversibelt påvirker trombocytaggregeringen og forlænger blødningstiden. Fra store epidemiologiske studier er der god evidens for en klasseeffekt, idet NSAID som gruppe ved samtidig behandling med coumariner øger risikoen for blødning. Risikoen for gastrointestinal blødning er 2-4 gange øget i forhold til behandling med coumarin alene. Om end billedet er mindre klart, synes der at være en lignende risiko af næsten samme størrelsesorden for COX-2 hæmmere.

Nogle NSAID (diclofenac, ibuprofen, lornoxicam, meloxicam, naproxen og celecoxib) omsættes i lighed med coumariner af CYP2C9, og teoretisk kunne en kompetitiv hæmming føre til nedsat warfarin clearence. Indtil videre er en farmakokinetisk interaktion kun velbeskrevet for meloxicam og for phenylbutazon, som er en hæmmer af CYP2C9-enzymet. Interaktioner mellem phenprocounon og NSAID er undersøgt mindre godt, men interaktioner gældende for warfarin formodes også at gælde for phenprocoumon og vice versa.

Coumariner og NSAID/COX-2 hæmmer som gruppe

Fra store epidemiologiske studier er der god evidens for, at samtidig behandling med warfarin og NSAID som en gruppe øger risikoen for blødning. Risikoen for gastrointestinal blødning er 2-4 gange øget i forhold til behandling med warfarin alene, Cheetham TC, Levy G et al, 2009; Delaney JA, Opatrny L et al, 2007; Battistella M, Mamdami MM et al, 2005.

Epidemiologiske studier, som omfatter behandling med phenprocoumon og andre coumariner, har ligeledes fundet en øget risiko for blødningkomplikationer (Knijff-Dutmer EA, Schut GA et al, 2003) og gastrointesinal blødning ved samtidig behandling med NSAID, Shorr RI, Ray WA et al, 1993; Schalekamp T, Klungel OH et al, 2008.

For Cox-hæmmere er billedet mindre klart, idet to epidemiologiske undersøgelser tilsvarende COX-1 hæmmer har vist en 2-3 gange øget risiko for gastrointestinal blødning ved samtidig behandling med  warfarin (Delaney JA, Opatrny L et al, 2007; Battistella M, Mamdami MM et al, 2005), mens et studie ikke fandt en signifikant øgning, Cheetham TC, Levy G et al, 2009.

Warfarin og phenylbutazon

Ved undersøgelse af en mulig interaktion mellem warfarin og phenylbutazon, er der i litteraturen fundet flere prospektive undersøgelser (O'Reilly RA, Trager WF et al, 1980; Chierichetti S, Bianchi G et al, 1975; Aggeler PM, O'Reilly RA et al, 1967a; Banfield C, O'Reilly R et al, 1983; Lewis RJ, Trager WF et al, 1974a), hvor det ses, at phenylbutazon interagerer med warfarin ud fra såvel et farmakokinetisk som et farmakodynamisk synspunkt. Der observeres betydelige stigninger i koagulationsfaktorerne (INR) eller forlængelse af protrombintiderne, samt øgning af plasma warfarin-koncentrationen på grund af phenylbutazons hæmning af CYP2C9, som omsætter S-warfarins i leveren.

Warfarin og lornoxicam

Protrombintiden faldt i gennemsnit fra 23,6 s til 19,6 s og INR fra 1,48 til 1,23 hos 12 frivillige, efter at lornoxicam behandling blev stoppet efter en periode med samtidig behandling med lornoxicam 8 mg/d og warfarin. Plasma warfarin-koncentrationen faldt ca. 25%, Ravic M, Johnston A et al, 1990.

Mulig mekanisme: Lornoxicam øger serumkoncentrationen af warfarin samt protrombintid højst sandsynlig ved, at lornoxicam hæmmer den hepatiske clearance af warfarin.

Warfarin og ibuprofen

Ved undersøgelse af en mulig interaktion mellem warfarin og ibuprofen (Penner JA og Abbrecht PH, 1975; Schulman S og Henriksson K, 1989) findes ingen ændringer i INR under kombinationsbehandlingen, og der er derfor ingen tegn på, at ibuprofen interagerer med warfarin. I modsætning hertil beskriver flere kasuistikker en mulig warfarin-ibuprofen interaktion med stigning i INR og blødning, Pullar T, 1989, Gabb GM, 1996, Juel J, Pedersen TB et al, 2013a.

Warfarin og ketoprofen

Ved undersøgelse af en mulig interaktion mellem warfarin og ketoprofen (Mieszczak C og Winther K, 1993a) findes ingen ændringer i INR under kombinationsbehandlingen. I modsætning hertil beskriver en kasuistik om stigning i prothrombintid og blødning hos en patient i warfarinbehandling 7 dage efter, at ketoprofenbehandling blev indledt, Flessner MF og Knight H, 1988.

Warfarin og indomethacin

Ved undersøgelse af en mulig interaktion mellem warfarin og indomethacin (Vesell ES, Passananti GT et al, 1975; Odegaard AE, 1974) findes ingen ændringer i INR under kombinationsbehandlingen. I modsætning hertil beskriver enkelte kasuistikker om stigning i INR og blødning ved samtidig behandling med warfarin og indometacin, Chan TY, 1997; Chan TY, Lui SF et al, 1994.

Warfarin og piroxicam

En kasuistik beskriver en patient i warfarinbehandling, hvor der blev observeret henholdsvis markant fald og stigning i prothrombintid, når piroxicambehandling ophørte og blev genoptaget, (Rhodes RS, Rhodes PJ et al, 1985). En anden kasuistik beskriver stigninger i INR hos to patienter i warfarinbehandling, efter at henholdsvis piroxicam 20 mg og behandling med piroxicam-gel blev påbegyndt, Chan TY, 1998.

Warfarin og sulindac

Ved undersøgelse af en mulig interaktion mellem warfarin og sulindac i raske frivillige (Loftin JP og Vesell ES, 1979) findes ingen ændringer i INR under kombinationsbehandlingen. I modsætning hertil beskriver flere kasuistikker om stigning i prothrombintid efter kombination med sulindac, Ross JR og Beeley L, 1979; Carter SA, 1979b; Loftin JP og Vesell ES, 1979.

Warfarin og tolmetin

En kasuistik beskriver en patient i warfarinbehandling. Patienten får efter 3 gange 400 mg tolmetin næseblod og en stigning i prothrombintiden fra 15 s til 70 s, Koren JF, Cochran DL et al, 1987.

Warfarin og tenoxicam

Ved undersøgelse af en mulig interaktion mellem warfarin og tenoxicam (Eichler HG, Jung M et al, 1992) findes ingen ændringer i INR eller plasma warfarinkoncentrationen under kombinationsbehandlingen.

Warfarin og naproxen

Ved undersøgelse af en mulig interaktion mellem warfarin og naproxen (Jain A, McMahon FG et al, 1979; Slattery JT, Levy G et al, 1979) findes ingen ændringer i INR under kombinationsbehandlingen, og der er derfor ingen tegn på, at naproxen interagerer med warfarin.

Warfarin og etodolac

Ved undersøgelse af en mulig interaktion mellem warfarin og etodolac (Ermer JC, Hicks DR et al, 1994) findes ingen ændringer i prothombintiden samt kun minimale ændringer i warfarin plasmakoncentration og clearence under kombinationsbehandlingen.

Warfarin og nabumeton

To studier finder ved undersøgelse af en mulig interaktion mellem warfarin og nabumenton ingen ændringer i INR under kombinationsbehandlingen, Hilleman DE, Mohiuddin SM et al, 1993. I modsætning hertil beskriver en kasuistik stigning i INR og hemathrose efter kombination med nabumeton, Dennis VC, Thomas BK et al, 2000. En anden kasuistik beskriver gastrointestinal blødning hos en 71-årig mand 28 dage, efter at nabumeton blev adderet til warfarinbehandling.  INR lå inden for det terapeutiske interval, Voss GD og Schweitzer P, 1994.

Warfarin og meloxicam

Ved undersøgelse af en mulig interaktion mellem warfarin og meloxicam i raske frivillige (Turck D, Su CA et al, 1997) findes ingen ændringer i INR eller warfarin plasmakoncentrationen. Et studie i 98 patienter i kombinationsbehandling med NSAID og warfarin blev kombineret fandt, at meloxicam var en risikofaktor for stigning i INR>15%, odds ratio 4,88 (95% 1,23-19,45). 13 patienter fik meloxicam, hvoraf 8 havde stigninger i INR på mere end 15%.  Resultatet var baseret på få patienter og skal tolkes med forsigtighed, Choi KH, Kim AJ et al, 2010.

Warfarin og ketorolac

I et placebo-kontrolleret studie i 10 raske frivillige sås efter behandling med ketorolac oralt i 12 dage ingen ændring i protrombintid eller farmkokinetiske data for warfarin enkeltdosis 25 mg indgivet på 6.-dagen. Blødningstiden var dog signifikant forlænget hos ketorolacgruppen sammenlignet med placebogruppen, Toon S, Holt BL et al, 1990. 

Warfarin og diclofenac  

En kasuistik beskriver stigning i INR hos en patient i warfarinbehandling, efter at behandling med diclofenac-gel blev påbegyndt, Chan TY, 1998. 

Warfarin og celecoxib (COX-2 hæmmer)

Ved undersøgelse af en mulig interaktion mellem warfarin og COX-2 hæmmeren, celecoxib, er der i litteraturen lokaliseret to prospektive undersøgelser (Karim A, Tolbert D et al, 2000; Dentali F, Douketis JD et al, 2006a) på raske forsøgspersoner og patienter, og der ses i disse undersøgelser ingen interaktion mellem warfarin og celecoxib ud fra et farmakodynamisk- og farmakokinetisk synspunkt.

I modsætning hertil fandt en undersøgelse, at hos patienter i stabil warfarinbehandling blev INR øget med henholdsvis 13%, 6% og 5% efter henholdsvis 1,2 og 3 uger med behandling af celecoxib 200 mg daglig.  Kun ændringen efter 1 uge var signifikant, Schaefer MG, Plowman BK et al, 2003a.

I en retrospektiv analyse af forekomsten af blødning hos patienter i behandling med warfarin og celecoxib (n=123)  og patienter, som kun tog warfarin (n=1022),  var risikoen for blødning ikke signifikant øget ved samtidig celecoxib behandling, Chung L, Chakravarty EF et al, 2005.

Herudover er der en del kasuistikker omhandlende patienter i kombinationsbehandling med warfarin og celecoxib, hvor der ses stigninger i patienternes INR og blødningskomplikationer, Haase KK, Rojas-Fernandez CH et al, 2000; McMorran M og Morawiecka I, 2000; Mersfelder TL og Stewart LR, 2000; Stading JA, Skrabal MZ et al, 2001; Stoner SC, Lea JW et al, 2003; Brown A, Bagley C et al, 2003; Malhi H, Atac B et al, 2004; Linder JD, Monkemuller KE et al, 2000.

Warfarin og etoricoxib (COX-2 hæmmer)

I et placebo-kontrolleret cross-over studie fik 14 raske personer warfarin i 28 dage for at opnå steady-state INR mellem 1,4 og 1,7, Schwartz JI, Agrawal NG et al, 2007. Derefter blev personerne randomiseret til 120 mg etoricoxib dagligt  eller placebo i 21 dage, hvorefter de skiftede til den anden behandling. Der var ingen wash-out periode mellem de to forsøgsperioder. Etoricoxib forøgede INR med 13% (90% konfidensinterval: 8%, 19%; P

Phenprocoumon og phenylbutazon

I et studie med seks raske behandlet med phenylbutazon i 14 dage blev protrombintiden efter en enkelt dosis phenprocoumon indgivet på 4.-dagen fordoblet og plasma phenprocoumon-koncentrationen steg, O'Reilly RA, 1982.

Phenprocoumon og lornoxicam

I et cross-over studie med 6 raske personer forekom et beskedent fald i clearence af phenprocoumon efter 17 dage med lornoxicam 8 mg daglig. Til trods herfor sås en nedsat faktor II og VII aktivitet, Masche UP, Rentsch KM et al, 1999.

Phenprocoumon og ibuprofen

3 studier med patienter i stabil phenprocoumon behandling viste ingen ændringer i den antikoagulerende effekt ved samtidig behandling med ibuprofen 600 mg til 2,4 g daglig i 7-14 dage, Thilo 1974, Duckert F 1975, Boekhout 1974.

Phenprocoumon og indometacin

Ved undersøgelse af en mulig interaktion mellem phenprocoumon og indometacin (Muller KH og Herrmann K, 1966, Muller G og Zollinger W, 1966) findes ingen ændringer i den antikoagulerende effekt under kombinationsbehandling.

Phenprocoumon og sulindac

I en undersøgelse af en mulig interaktion mellem phenprocoumon og sulindac i 20 patienter i behandling med phenprocoumon sås ingen ændringer i prothrombintid, Schenk H, Klein G et al, 1980.

Phenprocoumon og tolmetin

Ved undersøgelse af en mulig interaktion mellem phenprocoumon og tolmetin (Rust O, Biland L et al, 1975) findes efter 10 dages behandling med tolmetin ingen ændringer i den antikoagulerende effekt af phenprocoumon.

Phenprocoumon og naproxen

Ved undersøgelse af en mulig interaktion mellem phenprocoumon og naproxen 250 mg to gange daglig (Angelkort B, 1978) sås en lille, men ikke klinisk relevant, effekt på blødningstiden og en kortvarig effekt på protrombintiden.

Phenprocoumon og flurbiprofen

I en undersøgelse af en mulig interaktion med flurbiprofen i 19 patienter i behandling med phenprocoumon sås ingen ændringer i prothrombintid eller plasma phenprocoumon-koncentrationen under 2 ugers behandling med flurbiprofen, Marbet GA, Duckert F et al, 1977.

Phenprocoumon og tiaprofensyre

I en undersøgelse af en mulig interaktion mellem phenprocoumon og tiaprofensyre i 6 raske frivillige sås efter 2 dages kombinationsbehandling med tiaprofensyre ingen ændringer i phenprocoumons farmakokinetik eller i den antikoagulerende effekt, Durr J, Pfeiffer MH et al, 1981. 

Supplerende litteratur: Bull J og Mackinnon J, 1975; Cronberg S, Wallmark E et al, 1984; Harder S og Thurmann P, 1996; Schafer AI, 1995.