|
Klik på et bogstav for at se de begreber, der er forklaringer til.
- ACE-hæmmere: Angiotensin Converting Enzyme hæmmere. ACE-hæmmere nedsætter aktiviteten af renin-angiotensin-aldosteron-systemet ved at hæmme omdannelsen af angiotensin I til II, hvorved universel vasodilatation uden sympatikusaktivering indtræder og medfører fald i blodtrykket. Anvendes typisk mod forhøjet blodtryk og hjerteinsufficiens.
- Antacida: Stoffer der neutraliserer syre produceret i mavesækken. Eller: Syreneutraliserende stoffer, der medfører neutralisering af mavesækkens pH.
- AUC: Area under the curve. Det grafiske areal under en plasmakoncentrations-tids-kurve for et lægemiddel. AUC bruges til at beskrive, hvordan kroppen eksponeres for et givent lægemiddel og anvendes til at estimere biotilgængeligheden og clearence.
- BID: Medicinsk forkortelse for bis in die = to gange dagligt.
- Biotilgængelighed, F: Den del af et oralt administreret lægemiddel, der i forhold til en intravenøs dosis når det systemiske kredsløb. Omfatter også den hastighed, hvormed dette sker. Biotilgængelighed omfatter både absorptionen over tarmvæggen (absorptionen sensu strictiori) og en evt. førstepassagemetabolisme.
- Bredspektret antibiotika: Antibiotika med virkning på et bredt spektrum af mikroorganismer, i modsætning til smalspektrede antibiotika, der kun er virksomme over for specifikke typer af mikroorganismer.
- Clearance (Cl): Forholdet mellem et lægemiddels (eller andet stofs) eliminationshastighed (mængde per tidsenhed) og dets koncentration i plasma (eller blod).
Clearance er konstant, dvs. koncentrations-uafhængig, for stoffer, der elimineres efter en 1. ordens-reaktion. Clearance bestemmer sammen med fordelingsrummet halveringstiden. Clearance fra forskellige eliminationsorganer er additiv.
- Cmax: Den maksimale koncentration i plasma, der opnås efter lægemiddelindgift.
Ved i.v. indgift er Cmax lig Co, mens Cmax efter peroral indgift oftest først opnås efter 1-2 timer (tmax).
- CYP P450: Cytochrom-P450. Enzymsystem, som metaboliserer adskillige lægemidler via oxidering.
Oxidering udgør den kvantitativt dominerende eliminationsvej for lægemidler. CYP-enzymerne forekommer i særlig høj koncentration i leveren.
- Fald i clearance: Lægemidlet tager længere tid at få renset ud af kroppen.
- Halveringstid, t1/2: Den tid, det tager organismen (efter fordeling) at eliminere halvdelen af den tilbageværende mængde lægemiddel i kroppen.
Størrelsen er konstant og koncentrationsuafhængig for lægemidler med 1. ordens-elimination.
- Hepatisk: Vedr. leveren.
- Hypertension: Forhøjet blodtryk.
- Hypoglykæmi: Lavt blodsukker. Symptomer optræder ofte ved blodsukker lavere end 2,5 mmol/L.
- Hypotension: Lavt blodtryk.
- Hypothyreose: Nedsat funktion af skjoldbruskkirtlen som fører til nedsat dannelse af hormon (thyroxin) og dermed for lavt stofskifte.
- Inducerende lægemiddel: Når et lægemiddel forårsager øget omsætning af et andet lægemiddel via induktion af f.eks. CYP450.
- Induktion: Øget omsætning af et lægemiddel via induktion af f.eks. CYP450.
- INR: International normalized ratio. INR er en standardiseringsmetode til sammenligning af koagulationstider (protrombintider, PT). INR er således et mål for blodets evne til at koagulere.
INR har til formål at minimere forskellene mellem tromboplastinreagenser ved hjælp af en kalibreringsproces, hvor alle kommercielle tromboplastiner sammenlignes med et internationalt referencemateriale. INR beregnes således: INR=((Patient PT)/(Middel normal PT))^ISI , og fortæller dermed hvor lang koagulationstiden er i forhold til den normale koagulationstid.
- ISI: International Sensitivity Index. Protrombintid målt med forskellige tromboplastiner kan ikke sammenlignes direkte med hinanden, f.eks. fordi sensitiviteten over for koagulationsfaktorer kan variere. For at få koagulationstider, der er så sammenlignelige som muligt, godkendte Verdenssundhedsorganisationen (WHO) i 1983 en standard reference-tromboplastin. Alle producenter af tromboplastin skal kalibrere deres reagens over for WHOs standard. Den fundne værdi betegnes International Sensitivity Index (ISI), og bruges til at beregne INR.
- Iskæmi: Ophævet eller nedsat blodforsyning af et væv i forhold til dets behov.
- Isoenzymer: Forskellige udtryksformer for et enzym. Opstår pga. af forskellige allelle gener. Eksempler ses inden for det lægemiddelomsættende system CYP450, hvor isoenzymer f.eks. er 2D6, 3A4 og 2C9.
- Kasuistik: I lægevidenskab en offentliggjort beskrivelse af et enkelt eller få sygdomstilfælde (casus (lat.): ”tilfælde, sag”).
- Lipidsænkende lægemidler: Lægemidler, der sænker visse af blodets fedtstoffer – kolesterolsænkende.
- Metabolisme: Metabolisme eller stofskifte er en generel betegnelse for den biokemiske omsætning af kemiske forbindelser i den levende organisme og dens celler. Bruges synonymt med biotransformation.
- P-gp: Permeability glycoprotein. P-gp er et cellemembran-protein, som er tilstede i epithelceller i bl.a. tarm, lever og nyrer, hvor det transporterer fremmede substanser fra blodet og ud i hhv. tarmen, galdegange og nyretubuli.
- Plasma: Plasma er den fraktion af blodet, der ikke indeholder celler. Plasma indeholder forskellige næringsstoffer, hormoner, antistoffer, koagulationsfaktorer og salte. 95% af plasma består af vand.
- PO: Per os. Via munden.
- PN medicinering: Pro re nata medicinering. Medicin, der gives efter behov.
- PT: Protrombintid. Tiden, det tager plasma at koagulere, efter tilsætning af tromboplastin (også kaldet tissue factor). Protrombintiden bruges til at vurdere blodets koagulationsevne, og anvendes især til monitorering af antikoagulationsbehandling.
- qd: Quaque die. Hver dag.
- QID: Quater in die. Fire gange dagligt.
- Renal: (af lat. renalis), vedr. nyrerne.
- Respirationsdepression: Respirationsdepression (også kaldet hypoventilation) er når frekvensen eller dybden af respirationen er utiltrækkelig til at opretholde den nødvendige gasudveksling i lungerne.
- Serotonergt syndrom: Et symptomkompleks, der skyldes overstimulering i centralnervesystemet med serotonergt aktive substanser. Symptomerne er muskelrykninger, skælven, kvalme, diarré, sved og forvirring.
- Serum: Plasma uden koagulationsfaktorer.
- SID: Semel in die. Én gang dagligt.
- SmPC: SmPC står for Summary of Product Characteristics, og er det engelske udtryk for produktresumé.
- TID: Ter in die. Tre gange dagligt.
- tmax: Det tidspunkt, hvor den maksimale plasmakoncentration af et lægemiddel indtræder. Des hurtigere absorptionshastighed, des mindre tmax.
- Total clearance: Summen af hepatisk og renal clearance. I hvilken grad disse fraktioner bidrager afhænger af, om lægemidlet primært udskilles renalt eller også undergår fase I (f.eks. via CYP) og fase II (f.eks. glukuronidering) biotransformation i leveren.
- UGT: Uridine 5'-diphospho-glucuronosyltransferase, eller UDP- glucuronosyltransferase. Glucuronyltransferaser er enzymer, som foretager konjugering (glucuronidering) af mange lægemidler og lægemiddelmetabolitter, hvorved de omdannes til stoffer, der er lettere at udskille.
- Vasodilatation: Udvidelse af kar.
- Vasokonstriktion: Sammentrækning af kar.
|
|
Formålet med Interaktionsdatabasen er at gøre behandlingen med lægemidler mere effektiv og sikker, og fremme kvaliteten i patientbehandlingen, herunder bidrage til rationel farmakoterapi. Det har været til hensigt at udvikle et redskab, der er let at anvende i den kliniske hverdag og, hvor der på højt fagligt niveau er skabt konsensus om rekommandationer og beskrivelser af interaktioner mellem lægemidler.
Interaktionsdatabasens primære evidensgrundlag er offentligt publicerede, peer-reviewed original interaktionslitteratur (kliniske studier udført på mennesker og kasuistikker) publiceret i PubMed og Embase.
Der vil således kunne forekomme uoverensstemmelse mellem andre opslagsværker, som er opbygget efter andre principper og evidenskriterier.
|
|
Etableringen af Interaktionsdatabasen var et fælles projekt mellem Danmarks Apotekerforening, Den Almindelige Danske Lægeforening, Dansk Lægemiddel Information A/S og Institut for Rationel Farmakoterapi. En projektleder og 2 farmaceuter stod for opbygningen af databasen bistået af et fagligt videnskabeligt udvalg. Desuden har der været tilknyttet eksperter indenfor forskellige fagområder. Efter en årrække under Sundhedsstyrelsen overtog Lægemiddelstyrelsen i 2015 driften og vedligeholdelsen af databasen.
|
|
Vær opmærksom på, at alle anbefalinger på Interaktionsdatabasen.dk er vejledende.
Hjemmesiden giver desuden ikke oplysninger om bivirkninger ved hvert enkelt præparat. Her henviser vi til indlægssedlen i det enkelte præparat eller til Lægemiddelstyrelsens produktresuméer.
Der kan forekomme bivirkninger, du ikke kan finde informationer om her. Dem vil vi opfordre dig til at indberette til Lægemiddelstyrelsen. Det kan du gøre på:
|
|
I denne database er lægemiddelinteraktion defineret som en ændring i enten farmakodynamikken og/eller farmakokinetikken af et lægemiddel forårsaget af samtidig behandling med et andet lægemiddel.
Interaktionsdatabasen medtager farmakodynamiske interaktioner, der ikke er umiddelbart indlysende additive (fx med forskellig virkningsmekanisme), og som kan have væsentlig klinisk betydning.
Andre faktorer, som interagerer med eller ændrer lægemiddelvirkningen så som næringsmidler (f.eks. fødemidler og kosttilskud) og nydelsesmidler (f.eks. alkohol og tobak), er ikke medtaget. Dog er medtaget lægemiddelinteraktioner med grapefrugtjuice, tranebærjuice og visse naturlægemidler.
Interaktionsdatabasens primære evidensgrundlag er offentligt publicerede, peer-reviewed original interaktionslitteratur (kliniske studier udført på mennesker samt kasuistikker) publiceret i PubMed og Embase. Desuden er interaktioner hvor data er beskrevet i produktresuméer medtaget.
I Interaktionsdatabasen findes fem forskellige symboler:
- Det røde symbol (tommelfingeren, der peger nedad) betyder, at den pågældende præparatkombination bør undgås. Denne anbefaling bliver givet i tilfælde hvor det vurderes, at den kliniske betydning er udtalt, og hvor dosisjustering ikke er mulig, eller hvis der er ligeværdige alternativer til et eller begge af de interagerende stoffer. Det røde symbol vælges også i tilfælde, hvor der vurderes at være ringe dokumenteret effekt af et eller begge stoffer, (hvor anvendelse derfor ikke findes strengt nødvendig), f.eks. for visse naturlægemidler.
- Det gule symbol (den løftede pegefinger) betyder, at kombinationen kan anvendes under visse forholdsregler. Denne anbefaling gives i tilfælde, hvor det vurderes, at den kliniske betydning er moderat til udtalt, samtidig med at den negative kliniske effekt af interaktionen kan modvirkes, enten gennem ned- eller opjustering af dosis, eller ved at forskyde indtagelsestidspunktet for det ene præparat. Anbefalingen gives også, hvis det vurderes, at kombinationen kan anvendes under forudsætning af øget opmærksomhed på effekt og/eller bivirkninger.
- Det grønne symbol (tommelfingeren, der peger opad) betyder, at kombinationen kan anvendes. Denne anbefaling gives i tilfælde, hvor det vurderes, at den kliniske betydning er uvæsentlig eller ikke tilstede.
- Det blå symbol (udråbstegnet) fremkommer i tilfælde, hvor der søges på et specifikt præparat eller en præparatkombination, som ikke findes beskrevet i Interaktionsdatabasen, men hvor der findes andre beskrevne interaktioner mellem stoffer i stofgruppen, som muligvis kan være relevante for søgningen.
- Det grå symbol (spørgsmålstegnet) fremkommer i tilfælde, hvor der er søgt på et præparat eller en præparatkombination, som (endnu) ikke er beskrevet i Interaktionsdatabasen, og hvor der heller ikke findes beskrivelser af andre præparatkombinationer mellem de to stofgrupper. En manglende beskrivelse er ensbetydende med, at Lægemiddelstyrelsen ikke har kendskab til videnskabelige undersøgelser, der undersøger en interaktion mellem den pågældende præparatkombination, og heller ikke til kasuistiske beskrivelser af en mulig interaktion. Der kan også være tale om en kombination, hvor der ikke kan drages konklusioner på baggrund af nuværende viden.
Opdatering af databasens faglige indhold foregår via litteratursøgninger som leveres via Det Kongelige Bibliotek. Litteratursøgningerne er struktureret efter veldefinerede søgekriterier og bliver løbende evalueret. Endvidere foretages yderligere håndsøgning i referencelister som kvalitetssikring af litteratursøgningerne.
Databasen bliver opdateret løbende.
Lægemiddelstyrelsens enhed Regulatorisk & Generel Medicin står for opdatering og vedligehold af Interaktionsdatabasens indhold.
Vedligehold og opdatering af databasen foretages af den faglige arbejdsgruppe, som består af 1 akademisk medarbejder og 2 studerende.
Arbejdsgruppen samarbejder med en deltidsansat speciallæge i klinisk farmakologi omkring den kliniske vurdering af lægemiddelinteraktionerne.
Interaktionsdatabasen er et opslagsværktøj, der beskriver evidensbaserede interaktioner, det vil sige interaktioner, der er dokumenteret ved publicerede kliniske studier og/eller kasuistikker. Der vil således kunne forekomme uoverensstemmelse mellem andre opslagsværker, som er opbygget efter andre principper og evidenskriterier.
Der inkluderes kun interaktioner fra offentligt publicerede, peer-reviewed original interaktionslitteratur (kliniske studier udført på mennesker samt kasuistikker) publiceret i PubMed og Embase. Desuden er interaktioner hvor data er beskrevet i produktresuméer også medtaget. Det tilstræbes at databasen opdateres snarest efter publicering, men der kan forekomme forsinkelser.
Interaktionsdatabasen beskriver interaktioner for markedsførte lægemidler, naturlægemidler samt stærke vitaminer og mineraler. I interaktionsbeskrivelserne skelnes som udgangspunkt ikke mellem forskellige dispenseringsformer. For udvalgte lægemidler skelnes dog mellem dermatologiske og systemiske formuleringer. Handelsnavnene for stærke vitaminer og mineraler, naturlægemidler samt lægemidler som ikke figurerer på medicinpriser.dk (dvs. SAD præparater) kan ikke findes på interaktionsdatabasen.
Interaktionsdatabasen omhandler ikke kosttilskud, vacciner, parenteral ernæring, elektrolytvæsker, lægemidler uden systemisk effekt og priktest (ALK).
Ja, du kan slå både lægemidler, naturlægemidler, stærke vitaminer, mineraler og enkelte frugtjuice op.
Naturlægemidler er en særlig gruppe lægemidler, der typisk indeholder tørrede planter eller plantedele, udtræk af planter eller andre naturligt forekommende bestanddele. Naturlægemidler er i lovgivningen defineret som "lægemidler, hvis indholdsstoffer udelukkende er naturligt forekommende stoffer i koncentrationer, der ikke er væsentligt større end dem, hvori de forekommer i naturen". Naturlægemidler skal godkendes af Lægemiddelstyrelsen inden de må sælges.
Stærke vitaminer og mineraler er en gruppe lægemidler, hvis indholdsstoffer udelukkende er vitaminer og/eller mineraler, og hvor indholdet af vitamin eller mineral er væsentligt højere end det normale døgnbehov hos voksne mennesker. Stærke vitaminer og mineraler kan kun godkendes til at forebygge og helbrede såkaldte mangeltilstande (og altså ikke til at behandle sygdomme). Stærke vitaminer og mineraler må kun sælges i Danmark, hvis de er godkendt af Lægemiddelstyrelsen.
Ja, du kan søge på så mange lægemidler/indholdsstoffer, du ønsker samtidig. Det gør du ved at bruge søgeboksen til højre på forsiden med overskriften ”Søg på flere præparater i kombination”. Her kan du tilføje flere felter med knappen nederst. Hvis du søger på kombinationer med mere end to slags lægemidler/indholdsstoffer, skal du være opmærksom på, at du ikke kun får ét resultat, men et antal 1+1 kombinationer. Et eksempel: Hvis du søger på samtidig brug af en p-pille, et blodtrykssænkende lægemiddel og et sovemiddel, får du 3 mulige resultater:
A: kombinationen af p-pille og blodtrykssænkende lægemiddel
B: kombinationen af p-pille og sovemiddel
C: kombinationen af blodtrykssænkende lægemiddel og sovemiddel
Du får de parvise kombinationer, der er videnskabeligt undersøgt.
Nej, du skal ikke angive dosis (500mg paracetamol) eller interval (2xdaglig), når du skal søge på et præparat eller indholdsstof. Det er kun selve præparatnavnet eller navnet på indholdsstoffet, du skal skrive. Vælg eventuelt bare navnet fra listen.
Det er desværre sådan, at der indtil videre kun kan søges på indholdsstof, når det gælder naturlægemidler.
Dette sker, når du søger på et kombinationspræparat. Når du søger på et kombinationspræparat, får du præsenteret et resultat for hvert af disse indholdsstoffer.
Indholdet i databasen er resultatet af grundige vurderinger af videnskabelige artikler og konklusioner fra humane forsøg. Hvis du kun får én interaktion på trods af, at du har indtastet flere præparater eller indholdsstoffer, skyldes det, at der endnu ikke er beskrevet (eller fundet) interaktioner af de andre indholdsstoffer i den videnskabelige litteratur.
På Lægemiddelstyrelsens hjemmeside, og i månedsbladet Rationel Farmakoterapi, juni 2015.
|
|
Lægemiddelstyrelsen
Axel Heides Gade 1
2300 København S
Tlf.nr 44 88 95 95
|
|
|
|
|
Interaktionsoplysninger
|
|
|
|
|
|
|
1. Præparat: Marevan - Aktivt indholdsstof: warfarin |
|
|
|
Interaktionsoplysninger for indinavir og warfarin |
|
Hyppig kontrol af INR ved indledning og ophør af kombinationsbehandligen.
En enkelt kasuistik beretter om moderat nedsat antikoagulerende effekt af warfarin ved kombination med indinavir. Generelt for proteasehæmmer boosted med ritonavir må forventes en moderat reduceret effekt af warfarin, da ritonavir inducerer enzymet CYP2C9 som omsætter warfarin.
moderat
ringe dokumenteret
vitamin K antagonister, perorale phenprocoumon, warfarin protease inhibitorer amprenavir, atazanavir, boceprevir, darunavir, fosamprenavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ombitasvir, paritaprevir, ritonavir, saquinavir, telaprevir, tipranavir
Farmakokinetiske studier tyder på, at ritonavir og ritonavir-forstærket lopinavir kan nedsætte plasmakoncentration af warfarin moderat.
Kasuistikker med indinavir, ritonavir, ritonavir/lopinavir, ritonavir/saquinavir, boceprevir beretter om nedsat effekt af warfarin ved kombinationsbehandling, mens enkelte kasuistikker med ritonavir/lopinavir og saquinavir beskriver en øget effekt af warfarin.
Mekanisme: Proteasehæmmere kendes bl.a. som hæmmere af CYP3A4, og eftersom CYP3A4 er med til at metabolisere R-warfarin, vil øget eksponering for warfarin i teorien være forventeligt. I flere studier og kasuistikker ses dog en nedsat effekt af warfarin, hvor mekanismen typisk ikke er velbeskrevet. Ritonavir forekommer dog at inducere CYP2C9, som omsætter S-warfarin, den meste potente enantiomer af warfarin. Ritonavir inducerer desuden CYP1A2, som deltager i metabolismen af den mindre aktive R-warfarin.
Interaktioner for warfarin formodes også at gælde for phenprocoumon. Der er i litteraturen ikke lokaliseret yderligere litteratur omhandlende interaktion mellem vitamin K antagonister, perorale, og antiviralia, proteasehæmmere.
Litteraturgennemgang - Vis
Warfarin og ritonavir Ritonavir er en såkaldt farmakokinetisk forstærker, der hæmmer proteasehæmmernes omsætning i CYP3A4. Ritonavir anvendes næsten udelukkende i kombination med andre proteasehæmmere. Producenten af ritonavir har foretaget et farmakokinetisk studie med enkeltdosis af warfarin og ritonavir 400 mg indgivet hver 12 time i 12 dage. En 9 % ikke signifikant stigning i AUC for S-warfarin og et 33 % statistisk siginifikant fald i AUC for R-warfarin blev observeret, SPC for Norvir, 2012b. Hos en kvinde med HIV i warfarinbehandling faldt INR, da behandling med ritonavir, clarithromycin og zidovudin blev begyndt. Warfarin dosis måtte fordobles for at opnå terapeutisk INR. Da ritonavir blev stoppet 3 måneder senere mere end tredobledes INR indenfor den første uge, hvorefter det faldt til udgangspunktet fra før ritonavir behandling. Tilfældet kompliceres af, at patienten også fik andre lægemidller, som kan interagere med warfarin, Knoell KR, Young TM et al, 1998. En anden kasuistik beretter om nedsat effekt af warfarin og deraf følgende behov for dosisøgning af warfarin, efter at ritonavir behandling indledes, Gatti G, Alessandrini A et al, 1998. I modsætning til dette rapporterer en kasuistik om en stor stigning i INR hos en patient i warfarin behandling, efter at ritonavir blev påbegyndt, Newshan G og Tsang P, 1999.
Warfarin og paritapravir/ritonavir En mulig interaktion mellem 3D-regimet ombitasvir (25 mg) + paritaprevir/ritonavir (150/100 mg) og warfarin (5 mg) blev undersøgt. Der fandtes ingen interaktion mellem paritaprevir/ritonavir og warfarin, Badri PS, Dutta S et al, 2016.
Warfarin og ritonavir/lopinavir I et farmakokinetisk studie med raske frivillige, hvor S-warfarin blev anvendt som CYP2C9 probe, observeres et fald i AUC for S-warfarin på 29 % efter adminstration af ritonavir 100 mg/lopinavir 400mg i 10 dage som følge af induktion af CYP2C9. R-warfarin blev også målt, og her observeredes et fald i AUC på 37 %, Yeh RF, Gaver VE et al, 2006. Tre kasuistikker meddeler om besvær med at styre antikoagulantisk behandling med warfarin efter samtidig behandling ritonavir/lopinavir, Hughes CA, Freitas A et al, 2007b; Bonora S, Lanzafame M et al, 2008; Fulco PP, Zingone MM et al, 2008. I alle tilfælde må dosis af warfarin øges for at holde patienten i terapeutisk niveau. I ingen af tilfældene findes farmakokinetiske data for warfarin. Warfarin og indinavir En kasuistik beretter om moderat nedsat antikoagulerende effekt af warfarin efter at indinavir behandling er begyndt, Gatti G, Alessandrini A et al, 1998. Warfarin og saguinavir En kasuistik beretter om stigning i INR hos en HIV-patient i stabil warfarinbehandling efter, at saquinavir behandling er begyndt. INR var efter 4 ugers behandling med saquinavir steget fra 2 til 2,5 og efter 8 uger til 4,2 hvorefter warfarin dosis blev reduceret med 20 %. Den øgede effekt skyldes formentlig en hæmning af CYP3A4-omsætningen af R-warfarin Darlington MR, 1997. Warfarin og tipranavir/ritonavir I et farmakokinetisk studie med 23 raske frivillige hvor S-warfarin blev anvendt som CYP2C9 probe, observeres et beskedent fald i AUC og Cmax for S-warfarin på 15 % og 3 % efter gentagen adminstration af tipranavir/ritonavir 1000 mg/ 400 mg til steady state. Til gengæld viste studiet, at kombinationen hæmmede CYP3A proben midazolam markant, Dumond JB, Vourvahis M et al, 2010 Mekanisme: Ritonavir inducerer CYP2C9, som omsætter S-warfarin, den mest potente enantiomer af warfarin. Ritonavir inducerer desuden CYP1A2, som deltager i metabolismen af den mindre aktive R-warfarin, Yeh RF, Gaver VE et al, 2006. Ritonavir hæmmer i lighed med andre protease hæmmere CYP3A4, som deltager i metabolismn af R-warfarin, Hughes CA, Freitas A et al, 2007b. Evidensen tyder på, at den inducerende effekt har størst klinisk betydning, resulterende i en nedsat effekt af warfarin, men mekanismen er ikke velbeskrevet, og der må udvises forsigtighed ved kombination af warfarin og proteasehæmmere. Warfarin og telaprevir Kasuistik beretter om 45-årig mand i behandling med warfarin 6 mg dagligt og stabil INR, som starter 3-stofbehandling for hepatitis C med telaprevir, ribavirin og peginterferon alpha-2a. To dage efter måles INR 6,0, som falder til 1,1 efter pause med warfarin. Warfarin behandling opstartes igen, men ønsket INR kan ikke opnås, trods øgede doser warfarin. Først efter ophørt behandling med telaprevir stiger INR til 3,8 og dosis af warfarin reduceres. Behandling med ribavirin og peginterferon alpha-2a fortsættes med stabil INR. Mekanismen er ukendt, men kan involvere inhibition af CYP3A4, samt inducering af CYP34A og CYP2C. Interaktion med ribavirin og peginterferon alpha-2a kan ikke udelukkes Gatti DC og Cha A, 2012a. Monitorering af INR anbefales ved co-administration af telaprevir og warfarin SPC for Incivo, 2013. Warfarin og boceprevir En kasuistik, Tsiattalos AS og Patel A, 2014, beskriver et fald i INR hos en patient i warfarinbehandling efter opstart af hepatitis C behandling, herunder med boceprevir, pga fremskreden kronisk hepatitis. Warfarindosis blev øget med 75% for genopnå terapeutisk INR. Ved udvikling af trombocytopeni efter 39 ugers behandling, blev boceprevir seponeret, og warfarindosis kunne igen nedjusteres, hvor ny vedligeholdelsesdosis var 37% højere (23,75 mg/uge) end patientes oprindelige vedligeholdelsesdosis (15 mg/uge). Mekanismen er uafklaret. Boceprevir er primært kendt som en potent inhibitor af CYP3A4, hvilket dog ville forventes at forårsage øget eksponering for warfarin. Warfarin omsættes også ad andre veje, f.eks. CYP2C9.
Dumond JB;Vourvahis M;Rezk NL;Patterson KB;Tien HC;White N;Jennings SH;Choi SO;Li J;Wagner MJ;La-Beck NM;Drulak M;Sabo JP;Castles MA;MacGregor TR;Kashuba AD, Clin Pharmacol Ther, 2010, 87:735-742; A phenotype-genotype approach to predicting CYP450 and P-glycoprotein drug interactions with the mixed inhibitor/inducer tipranavir/ritonavir The effects of tipranavir/ritonavir (TPV/r) on hepatic and intestinal P-glycoprotein (P-gp) and cytochrome P450 (CYP) enzyme activity were evaluated in 23 volunteers. The subjects received oral (p.o.) caffeine, warfarin + vitamin K, omeprazole, dextromethorphan, and midazolam and digoxin (p.o. and intravenous (i.v.)) at baseline, during the first three doses of TPV/r (500 mg/200 mg b.i.d.), and at steady state. Plasma area under the curve (AUC)(0-infinity) and urinary metabolite ratios were used for quantification of protein activities. A single dose of TPV/r had no effect on the activity of CYP1A2 and CYP2C9; it weakly inhibited CYP2C19 and P-gp; and it potently inhibited CYP2D6 and CYP3A. Multiple dosing produced weak induction of CYP1A2, moderate induction of CYP2C19, potent induction of intestinal P-gp, and potent inhibition of CYP2D6 and CYP3A, with no significant effects on CYP2C9 and hepatic P-gp. Several P450/transporter single-nucleotide polymorphisms correlated with the baseline phenotype but not with the extent of inhibition or induction. Although mixed induction and inhibition are present, this approach offers an understanding of drug interaction mechanisms and ultimately assists in optimizing the clinical use of TPV/r SPC for Norvir, Produktresume, 2015, b; AbbVie http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/000127/WC500028728.pdf Gatti DC;Cha A, American Journal of Health-System Pharmacy, 2012, a, 69:01; Apparent interaction between telaprevir and warfarin in a patient with chronic hepatitis C viral infection Purpose. A probable interaction between warfarin and a recently approved protease inhibitor used in a triple-drug regimen for hepatitis C virus (HCV) infection is reported. Summary. A 45-year-old Hispanic man seen at an anticoagulation clinic was found to have an International Normalized Ratio (INR) of 6.0; for the preceding eight months, INR values in the therapeutic range (2.5-3.5) had been maintained on a stable regimen of warfarin sodium 6 mg daily. Two days before the clinic visit, triple therapy with peginterferon alfa-2a, ribavirin, and telaprevir had been initiated for chronic HCV infection. The patient was instructed to skip two warfarin sodium doses and then resume its use at a reduced daily dose (5 mg), but he reported missing five doses, resulting in a below-target INR. An increase in the weekly warfarin dose of 50% above the baseline dose was required to reattain a target INR. The warfarin dosing requirement began to decline only after the man finished the prescribed 12-week course of telaprevir. Conclusion. The INR of an HCV-infected man who was on a stable warfarin regimen was found to be above the target range two days after triple therapy including telaprevir was begun. The INR fell below the target range after warfarin therapy was ceased for five days and returned to that range after warfarin was restarted and its dosage gradually increased to 1.5 times the baseline dosage. The warfarin dosage needed to maintain a target INR fell to nearly its baseline level after telaprevir was discontinued. Copyright 2012, American Society of Health-System Pharmacists, Inc. All rights reserved Bonora S;Lanzafame M;D'Avolio A;Trentini L;Lattuada E;Concia E;Di PG, Clin Infect Dis, 2008, 46:146-147; Drug interactions between warfarin and efavirenz or lopinavir-ritonavir in clinical treatment Badri PS;Dutta S;Wang H;Podsadecki TJ;Polepally AR;Khatri A;Zha J;Chiu Y;Awni WM;Menon RM, Antimicrob Agents Chemother, 2016, 60:01; Drug interactions with the direct-acting antiviral combination of ombitasvir and paritaprevir-ritonavir The two direct-acting antiviral (2D) regimen of ombitasvir and paritaprevir (administered with low-dose ritonavir) is being developed for treatment of genotype subtype 1b and genotypes 2 and 4 chronic hepatitis C virus (HCV) infection. Drug-drug interactions were evaluated in healthy volunteers to develop dosing recommendations for HCV-infected subjects. Mechanism-based interactions were evaluated for ketoconazole, pravastatin, rosuvastatin, digoxin, warfarin, and omeprazole. Interactions were also evaluated for duloxetine, escitalopram, methadone, and buprenorphine-naloxone. Ratios of geometric means with 90% confidence intervals for the maximum plasma concentration and the area under the plasma concentration-time curve were estimated to assess the magnitude of the interactions. For most medications, coadministration with the 2D regimen resulted in a <50% change in exposures. Ketoconazole, digoxin, pravastatin, and rosuvastatin exposures increased by up to 105%, 58%, 76%, and 161%, respectively, and omeprazole exposures decreased by approximately 50%. Clinically meaningful changes in ombitasvir, paritaprevir, or ritonavir exposures were not observed. In summary, all 11 medications evaluated can be coadministered with the 2D regimen, with most medications requiring no dose adjustment. Ketoconazole, digoxin, pravastatin, and rosuvastatin require lower doses, and omeprazole may require a higher dose. No dose adjustment is required for the 2D regimen Darlington MR, Ann Pharmacother, 1997, 31:647; Hypoprothrombinemia during concomitant therapy with warfarin and saquinavir SPC for Incivo, Produktresume, 2013; Incivo (telaprevir), filmovertrukne tabletter http://www.ema.europa.eu/docs/da_DK/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/002313/WC500115529.pdf Gatti G;Alessandrini A;Camera M;Di Biagio A;Bassetti M;Rizzo F, AIDS, 1998, 12:825-826; Influence of indinavir and ritonavir on warfarin anticoagulant activity Hughes CA;Freitas A;Miedzinski LJ, CMAJ, 2007, b, 177(4): 357-359-359; Interaction between lopinavir/ritonavir and warfarin Drug interactions involving protease inhibitors are common. Protease inhibitors are well known inhibitors of the 3A4 isozyme of cytochrome P450. Select protease inhibitors, including co-formulated lopinavir/ritonavir, may induce glucuronidation or the activity of other CYP450 isozymes. We describe the case of a patient taking warfarin who experienced a significantly decreased international normalized ratio after the initiation of antiretroviral therapy that included lopinavir/ritonavir. We review the possible mechanisms of this interaction and the reported interactions between warfarin and other protease inhibitors. < copyright > 2007 Canadian Medical Association or its licensors Yeh RF;Gaver VE;Patterson KB;Rezk NL;Baxter-Meheux F;Blake MJ;Eron JJ;Klein CE;Rublein JC;Kashuba AD, J Acquir Immune Defic Syndr, 2006, 42:52-60; Lopinavir/ritonavir induces the hepatic activity of cytochrome P450 enzymes CYP2C9, CYP2C19, and CYP1A2 but inhibits the hepatic and intestinal activity of CYP3A as measured by a phenotyping drug cocktail in healthy volunteers OBJECTIVE: The effect of lopinavir/ritonavir (LPV/r) administration on cytochrome P450 (CYP) enzyme activity was quantified using a phenotyping biomarker cocktail. Changes in CYP2C9, CYP2C19, CYP3A, CYP1A2, N-acetyltransferase-2 (NAT-2), and xanthine oxidase (XO) activities were evaluated using warfarin (WARF) + vitamin K, omeprazole (OMP), intravenous (IV) and oral (PO) midazolam (MDZ), and caffeine (CAF). DESIGN: : Open-label, multiple-dose, pharmacokinetic study in healthy volunteers. METHODS: Subjects (n = 14) simultaneously received PO WARF 10 mg, vitamin K 10 mg, OMP 40 mg, CAF 2 mg/kg, and IV MDZ 0.025 mg/kg on days (D) 1 and 14, and PO MDZ 5 mg on D2 and D15. LPV/r (400/100 mg twice daily) was administered on D4-17. CYP2C9 and CYP2C19 activities were quantified by S-WARF AUC0-inf and OMP/5-hydroxy OMP ratio, respectively. CYP1A2, NAT-2, and XO activities were quantified by urinary CAF metabolite ratios. Hepatic and intestinal + hepatic CYP3A activities were quantified by IV (CL) and PO (CL/F) MDZ clearance, respectively. RESULTS: After LPV/r therapy, CYP2C9, CYP2C19, and CYP1A2 activity increased by 29%, 100%, and 43% (P = 0.001, 0.046, and 0.001), respectively. No changes were seen in NAT-2 or XO activity. Hepatic and intestinal + hepatic CYP3A activity decreased by 77% (P < 0.001) and 92% (P = 0.001), respectively. CONCLUSION: LPV/r therapy results in modest induction of CYP1A2 and CYP2C9 and potent induction of CYP2C19 activity. Increasing doses of concomitant medications metabolized by these enzymes may be necessary. LPV/r inhibited intestinal CYP3A to a greater extent than hepatic CYP3A activity. Doses of concomitant CYP3A substrates should be reduced when combined with LPV/r, although intravenously administered compounds may require less of a relative dose reduction than orally administered compounds Fulco PP;Zingone MM;Higginson RT, Pharmacotherapy, 2008, 28:945-949; Possible antiretroviral therapy-warfarin drug interaction Highly active antiretroviral therapy (HAART) for human immunodeficiency virus (HIV) has resulted in significant morbidity and mortality reductions. Lifelong antiretroviral therapy must be incorporated into each patient's medical regimen. Patients with HIV may also have simultaneous chronic medical conditions, resulting in the possibility of complex drug-drug interactions. We report a possible drug-drug interaction between HAART and warfarin in two patients, as assessed by the Naranjo adverse drug reaction probability scale and the Drug Interaction probability scale. Both patients' pharmacotherapy regimens included a nonnucleoside reverse transcriptase inhibitor (NNRTI), nevirapine, or a protease inhibitor, nelfinavir or lopinavir-ritonavir, and two nucleoside analogs. In both patients, high warfarin doses were required to maintain therapeutic international normalized ratios (INRs). Warfarin has two enantiomers, R-and S-warfarin, which are substrates primarily of cytochrome P450 (CYP) 3A4 (R-warfarin), CYP1A2 (R-warfarin), and CYP2C9 (S-warfarin). Protease inhibitors and NNRTIs have variable effects on CYP: induction, inhibition, or mixed. The increased warfarin doses required in these two patients may have been caused by induction of CYP3A4 by nevirapine, CYP2C9 by nelfinavir, or CYP2C9 by lopinavir-ritonavir. Thus, practitioners should prudently monitor INRs in patients receiving warfarin with concomitant HAART that includes either a protease inhibitor or an NNRTI Knoell KR;Young TM;Cousins ES, Ann Pharmacother, 1998, 32:1299-1302; Potential interaction involving warfarin and ritonavir OBJECTIVE: To report an unexpected decrease in warfarin effect following the addition of ritonavir to the medication regimen. CASE SUMMARY: A 27-year-old patient with advanced HIV taking warfarin for an inferior vena cava thrombus was started on ritonavir, clarithromycin, and zidovudine. The international normalized ratio (INR) decreased over a period of weeks after the addition of ritonavir, clarithromycin, and zidovudine to the drug therapy regimen. The warfarin dosage was almost doubled in order to maintain a therapeutic INR. Months later, when ritonavir alone was discontinued, the INR rose rapidly and the warfarin dose requirements decreased significantly. DISCUSSION: Potential interactions between warfarin and the protease inhibitors are described in the literature. Ritonavir has been shown to be a potent inhibitor of CYP3A4, an enzyme responsible for warfarin metabolism. Potentiation of warfarin effect and subsequent decrease in the warfarin dosage requirement was anticipated following ritonavir administration; however, the opposite occurred. The mechanism of the potential interaction between warfarin and ritonavir is not known, and may represent a complex, multidrug interaction. The paradoxical decrease in the INR is particularly intriguing. CONCLUSIONS: Frequent, careful monitoring of warfarin is recommended when ritonavir therapy is initiated or discontinued in a patient taking warfarin. The potential for either an increase or decrease in the INR should be anticipated Newshan G;Tsang P, AIDS, 1999, 13:1788-1789; Ritonavir and warfarin interaction Tsiattalos AS;Patel A, Tomt indhold, 2014, a, 8:433; Warfarin and boceprevir interaction causing subtherapeutic international normalized ratio: A case report Introduction: Chronic hepatitis C is a leading cause of severe liver disease. Protease inhibitors used to treat these patients are known to have many drug interactions, although there is limited data available between boceprevir and warfarin. This case report is the first in vivo drug interaction reported in the literature. Case presentation: A 73-year-old African American man was diagnosed with hepatitis C in 2004, and had decided to not initiate therapy. In 2006, he was diagnosed with deep vein thrombosis and pulmonary embolism and was started on warfarin. His international normalized ratio had been stable on a dose of 13.75mg to 20mg/week over a period of 6 years. A liver biopsy in 2012 revealed marked fibrosis, leading the patient to start hepatitis C treatment with peginterferon alfa-2a, ribavirin and boceprevir. Three weeks after starting boceprevir, his international normalized ratio became subtherapeutic at 1.2. Upon increasing the warfarin dose by 16%, his international normalized ratio remained at 1.2 6 days later. Two months after initiating boceprevir, he reached a therapeutic international normalized ratio. His warfarin dose had been increased by 75% from his dose prior to starting boceprevir, from 15mg/week to 26.25mg/week. His hepatitis C treatment was discontinued at week 39 of the intended 48 weeks of treatment due to severe thrombocytopenia. Upon discontinuation of boceprevir, his warfarin dose was prophylactically decreased by 17%, which resulted in a subtherapeutic international normalized ratio of 1.48 1 week later. The warfarin dose was subsequently increased by 10% which resulted, 2 weeks later, in a therapeutic international normalized ratio of 2.8. Once stabilized, his new warfarin dose was 23.75mg/week, 37% higher than his original maintenance dose of 15mg/week prior to starting boceprevir. Conclusions: The co-administration of boceprevir and warfarin resulted in a subtherapeutic international normalized ratio. Upon starting boceprevir, his warfarin dose was increased by 75% over 2 months to achieve a therapeutic international normalized ratio. After discontinuing boceprevir, his maintenance dose of warfarin was 37% greater than his original dose. This is an original case report which demonstrates the significant effects of this drug interaction and the importance of monitoring international normalized ratio
|
|
|
|
|
|