Epidemiologiske studier af coumariners interaktioner med amoxicillin+/-clavulansyre har vist divergende resultater. Et studie har vist øget risiko for overkoagulation ved co-administration af phenprocoumon og amoxicillin+/-clavulansyre, mens et andet viste øget risiko for blødninger. Enkelte tilfælde af øget INR og blødning har været beskrevet ved kombination af warfarin og amoxicillin+/-clavulansyre, mens et randomiseret studie ikke kunne påvise ændringer i INR.

Et retrospektivt studie, samt nogle kasuistikker, har vist at kombination af warfarin og amoxicillin øger INR, og derved risikoen for blødninger. De samme resultater er set for warfarin og ampicillin i nogle få kasuistikker.

Den antikoagulerende effekt af warfarin nedsættes af dicloxacillin og flucloxacillin . Mekanismen er usikker, men intereaktionen skyldes formentlig, at dicloxacillin (aktivering af pregnaneX receptor, og deraf følgende) induktion af CYP3A45 og formentlig CYP2C9, som katalyserer metabolismen af warfarin. 

Der er også set interaktion mellem phenprocoumon og dicloxacillin resulterende i nedsat antikoagulerende effekt, hvorimod der er epidemiologisk evidens for, at der ikke er en interaktion mellem flucloxacillin og phenprocoumon.  

Der er evidens for, at der ingen interaktion er mellem phenprocoumon og  henholdsvis benzylpenicillin og phenoxymethylpenicillin. 

Interaktioner som gælder for det ene coumarin forventes også at gælde for det andet.

Warfarin og dicloxacillin  

Krstenansky PM, Jones WN et al, 1987a finder en nedsat effekt af warfarin ved kombinationsbehandling med dicloxacillin idet der ses et beskedent, men signifikant fald i prothrombintiden på 9,1% ved samtidig indgift af warfarin og dicloxacillin. Dog skal man være opmærksom på, at 2 af patienterne samtidig er i behandling med henholdsvis cimetidin og phenytoin.

Mailloux AT, Gidal BE et al, 1996b foretager en retrospektiv gennemgang af 7 patienter i kombinationbehandling med warfarin og dicloxacillin og rapporterer om et gennemsnitlig fald i prothrombintid på 17%. Herudover beskrives en kasuistik med et fald i prothrombintiden, S- og R-warfarin plasmakoncentrationen  på henholdsvis 17%, 25% og 20% hos en en patient i samtidig behandling med warfarin og dicloxacillin. Herudover er der 3 kasuistikker der beskriver en nedsat effekt af warfarin ved samtidig behandling med dicloxacillin herunder et tilfælde a trombose, (Lacey CS, 2004, Taylor AT, Pritchard DC et al, 1994, Halvorsen S, Husebye T et al, 1999). 

Et studie med 236 patienter i samtidig behandling med warfarin og dicloxacillin viste signifikante fald i INR (fra 2,59 til 1,97) ved kombinationsbehandlingen,  Pottegard A, Henriksen DP et al, 2015. 61% af patienterne fik subterapeutiske INR værdier 2-4 uger efter behandling med dicloxacillin.

Den foreslåede mekanisme er, at dicloxacillin fører til induktion af CYP3A4 og muligvis CYP2C9, som katylserer warfarins metabolisme.

Phenprocoumon og dicloxacillin

Et studie med 64 patienter i samtidig behandling med phenprocoumon og dicloxacillin viste signifikante fald i INR (fra 2,61 til 2,30) ved kombinationsbehandlingen, Pottegard A, Henriksen DP et al, 2015. 41% af patienterne fik subterapeutiske INR værdier efter behandling med dicloxacillin.

Warfarin og amoxicillin

Et populationsbaseret nested case kontrol  fandt hos ældre  i behandling med warfarin ingen signifikant forekomst af gastrointestinal blødning (Odds ratio 1.37 0.92-2.05) hos patienter som havde modtaget behandling med ampicillin eller amoxicillin, Fischer HD, Juurlink DN et al, 2010. Hos en patient (Bandrowsky T, Vorono AA et al, 1996) konstateres efter kombinationsbehandling med warfarin og amoxicillin (500 mg 3 gange daglig i 7 dage) kraftige stigninger i patientens INR og forekomst af alvorlige blødninger. 

En artikel omhandler to patienter, der er i behandling med warfarin for henholdsvis mitral stenose og emboli, og får administreret 3g amoxicillin profylaktisk ved tandlægebehandling. INR målt efter 5 dage var hos den ene patient steget til 6.4 efter at have ligget på 2.8-3.1 i flere år og hos den anden til 9.1 efter at have været 2.9. Warfarin behandlingen blev afbrudt hos begge, og genoptaget efter to dage hos den ene patient da INR værdierne var normale (Wood,G.D. og Deeble,T., 1993).

En retrospektiv undersøgelse blev udført for at vurdere effekten af amoxicillin på international normaliseret ratio (INR) hos 96 patienter over 65 år på stabil warfarinbehandling. Studiet viste, at co-administration af amoxicilin resulterede i en betydelig stigning i INR. Denne stigning i INR førte ikke til blødninger. Ghaswalla PK, Harpe SE et al, 2012.

I en kasuistik beskrives en patient, der i flere år dagligt havde taget 7,5 mg warfarin og havde en INR på 2,8. I forbindelse med tandoperation fik han udskrevet amoxicillin (500 mg, 3 gange om dagen, i 7 dage). 1 uge postoperativt var der stadig blødning fra området, men dette var ophørt efter 3 uger. INR blev målt til 5,8 efter 5 dages amoxicillinbehandling (6 dage post-operativt) og 2,0 12 dage efter ophør af amoxicillinbehandling (20 dage postoperativt). Der var ingen ændringer i patientens øvrige medicin i forbindelse med operationen. Interaktionsmekanismen menes at være, at antibiotika dels kan ændre i den tarmflora, der syntetiserer vitamin K, dels ved at inhibere CYP450-isoenzymer, der metaboliserer warfarin. Goodchild JH og Donaldson M, 2013

Warfarin og amoxicillin/clavulansyre

3 kasuistikker beskriver om markante stigining i INR og blødning efter kombination af warfarin og amoxicillin/clavulansyre, wood 1993; Kelly M, Moran J et al, 2005; Davydov L, Yermolnik M et al, 2003. I en af patienter førte blødningskomplikationerne til død, wood 1993

Et randomiseret, dobbelt-blindet, placebo-kontrolleret studie med 2-vejs overkrydsning med 12 ambulatoriske patienter, der er blevet behandlet med warfarin i mindst 1 måned og har INR = 2-3. Patienterne blev fortsat behandlet med warfarin og enten amoxiclav (500 mg amoxicillin og 62,5 mg clavulansyre) eller placebo i 7 dage. Amoxiclav modificerede ikke INR og påvirkede dermed ikke warfarins antikoagulationseffekt, (Zhang et al, 2011)

Warfarin og flucloxacillin

En kasuistik beskriver hos en mand med atrieflimren en nedsat effekt af warfarin med et fald i INR fra 2,9 til 1,1 4 dage efter behandling med flucloxacillin blev iværksat. Efter at behandlingen blev ændret til amoxicillin/clavulansyre steg INR igen til terapeutisk niveau, Garg A og Mohammed M, 2009. En anden kasuistik beskriver efter en 14 dages behandling med flucloxacillin 2g + phenoxymethylpenicillin 4 g daglig et tilfælde af iskæmisk apopleksi og INR på 1,4 hos 68 årig kvinde med atrieflimren i stabil warfarin behandling. 19 dage inden apopleksien var INR 3,5. CYP3A4 induktion med efterfølgende øget omsætning af den mindre potente R-warfarin blev foreslået som mekanisme, Merwick A, Hannon N et al, 2010a. En tredje kasuistik omhandler en 64-årig mand diagnosticeret med infektiøs endocarditis, som efter mitralklapudskiftning blev sat i behandling med flucloxacillin og warfarin. Trods dosisøgning af warfarin op til 25 mg/dag opnåedes ikke terapeutisk INR. Først ved ophør af flucloxacillin behandling steg INR, og warfarin dosis måtte nedsættes, Choi PY, Phillips KL et al, 2011.

I et retrospektivt kohortestudie i Sverige undersøgte man hvordan behandling med flucloxacillin påvirkede INR hos patienter, der var i langvarig behandling med warfarin. Man inkluderede 5848 personer, der havde været i behandling med flucloxacillin i 10 dage og 201 patienter, der havde været i behandling i 30 dage eller mere med flucloxacillin. For gruppen, der havde været i behandling med flucloxacillin i 10 dage fandt man, at INR i gennemsnit faldt fra 2,24 til 2,20. I gruppen, der havde været i behandling med flucloxacillin i mindst 30 dage faldt INR fra 2,24 til 1,96 i gennemsnit. Endvidere fandt man i gruppen med 10-dages behandling med flucloxacillin, at andelen af patienter med subterapeutisk INR (<2) steg fra 22% i ugen før, til 35% i tredje uge efter initieringen af behandlingen. Mekanismen menes at være en induktion af CYP2C9, som følge af pregnan X-receptoraktivering Mannheimer B, Stage TB et al, 2019

Warfarin og ampicillin

En 85-årig kvinde i langtids behandling med warfarin pga. dyb vene trombose, får ampicillin (250 mg 3x daglig i en uge) for en brystinfektion. Efter en uges behandling med antibiotika kollapser patienten og bragt til hospitalet med blødning oralt og rektalt + mange blå mærker. Hæmoglobin blev målt til 6.6 g/dl og INR > 10. Patienten døde 6 timer efter indlæggelse. Mekanismen er ukendt, men det formodes at ampicillin fremmer effekten af warfarin, selvom dette dog er sjældent (Wood,G.D. og Deeble,T., 1993).

Phenprocoumon og amoxicillin+/-clavulansyre

Et populationbaseret kohort studie fandt at risikoen for overkoagulation (INR>6)  var forøget 5-10 gange hos patienter i phenprocoumon eller acenocoumarol behandling som samtidig havde været i behandling med amoxicillin+/-clavulansyre, Visser LE, Penning-van Beest FJ et al, 2004. Den samme forskninggruppe fandt i et kohort studie at for patienter i phenprocoumon eller acenocoumarol  behandling var risikoen for at blive indlagt som følge af blødning 3-4 gange forøget  ved samtidig behandling med amoxicillin+/-clavulansyre, Penning-Van-Beest FJA, Koerselman J et al, 2008.

Phenprocoumon og benzylpenicillin

I et kohort studie med patienter i phenprocoumon eller acenocoumarol behandling var risikoen for at blive indlagt som følge af blødning ikke signifikant forøget ved samtidig behandling med benzathin benzylpenicillin (relativ risiko 5.8, 95% KI 0,8- 41,5) Penning-Van-Beest FJA, Koerselman J et al, 2008.

Phenprocoumon og phenoxymethylpenicillin

I et kohort studie med patienter i phenprocoumon eller acenocoumarol behandling var risikoen for at blive indlagt som følge af blødning ikke signifikant forøget ved samtidig behandling med phenoxymethylpenicillin (relativ risiko 4,7, 95% KI 0,7- 33,2) Penning-Van-Beest FJA, Koerselman J et al, 2008.

Phenprocoumon og flucloxacillin

I et populationbaseret kohort studie hvor 25 patienter havde fået flucloxacillin samtidig med at de var i behandling med   phenprocoumon eller acenocoumarol var der ingen tilfælde af overkoagulation (INR>6), Visser LE, Penning-van Beest FJ et al, 2004. I et kohort studie med patienter i phenprocoumon eller acenocoumarol behandling var risikoen for at blive indlagt som følge af blødning ikke signifikant forøget ved samtidig behandling med flucloxacillin (relativ risiko 2.2, 95% KI 0,7- 6,9), Penning-Van-Beest FJA, Koerselman J et al, 2008.

Supplerende litteratur: Harder S og Thurmann P, 1996.