Sulfamethizol hæmmer metaboliseringen af warfarin i leveren, idet der ses en stigning i t½ på 36-48 % og en nedsat metabolisk clearance på 33-39 % hos 2 patienter.

Der er ikke lokaliseret yderligere undersøgelser eller kasuistikker, som beskriver sulfamethizols påvirkning af phenprocoumon, men interaktioner, som forekommer med warfarin, formodes også at forekomme for phenprocoumon.

Prospektive undersøgelser har vist at sulfamethoxazol/trimethoprim øger plasmakoncentrationen af S-warfarin og fører til moderat stigning i den antikoagulerende effekt. Epidemiologiske studier for både warfarin og phenprocoumon har vist en øget risiko for stigninger i INR og en øget risiko for gastrointestinal og anden blødning ved kombinationen. Interaktionen skyldes formentlig sulfamethoxazol, som er en hæmmer af CYP2C9, det vigtigste enzym i metabolismen af coumariner. Trimethoprim derimod hæmmer omsætningen af lægemidler via CYP2C8 og er formentlig ikke involveret i interaktionen.

Andre antibiotika bør foretrækkes ved samtidig behandling med coumariner. Såfremt kombinationen er nødvendig bør coumarin dosis reduceres 15-20% under kombinationsbehandling og INR bør kontrolleres ved indledning og ophør af behandlingen.

Warfarin og sulfamethizol

En enkelt prospektiv undersøgelse viser, at sulfamethizol øger t½ for warfarin med henholdsvis 48 % og 36 % hos 2 patienter. Den metaboliske clearance nedsættes (39 og 33 %) formentlig ved at hæmme warfarins metabolisering via CYP2C9 i leveren, Lumholtz B, Siersbaek-Nielsen K et al, 1975

Warfarin og trimethoprim-sulfamethoxazol

Hos 11 raske forsøgspersoner O'Reilly RA og Motley CH, 1979 observeres efter samtidig indgift af en enkelt dosis warfarin (1,5 mg/kg) og 320 mg trimethoprim og 1600 mg sulfamethoxazol en gennemsnitlig 54 % øgning af forsøgspersonernes prothrombintid (fra 53 til 82) Der var ingen ændringer i warfarins halveringstid. En prospektiv undersøgelse med 8 raske frivillige viser, at samtidig behandling med S-warfarin og sulfamethoxazol/trimethoprim øger AUC for S-warfarin med 22% og den antikoagulerende effekt øges ligeledes. Der ses ingen signifikante farmakokinetiske ændringer ved R-warfarin. Warfarin omsættes via CYP2C9, hvorfor der er en teoretisk sandsynlighed for at sulfamethoxazol hæmmer omsætningen af warfarin. Trimethoprim derimod hæmmer omsætningen af lægemidler via CYP2C8 O'Reilly RA, 1980a.

Schelleman H, Bilker WB et al, 2008 undersøgte hvorvidt en potentiel farmakokinetisk interaktion imellem warfarin og forskellige anti-infektiøse midler øger risikoen for hospitalisering og gastro-intestinal blødning hos warfarinbrugere. Resultaterne er baseret på US Medicaid data, behandlet vha. to forskellige studiedesigns – et nested case control og et case-crossover studie, hvor man i alt har kigget på 308,100 warfarin brugere. I forsøget testede man bl.a. trimethoprim-sulfamethoxazol mod ingen samtidig behandling og behandling med cephalexin, som ikke forventes at have indflydelse. Trimethoprim-sulfamethoxazol co-administreret med warfarin viste en en 68 % (odds ratio 1,68; 95% KI 1,21-2-33) øget risiko for gastrointestinal blødning sammenlignet med cephalexin, hvilket kan forklares ved hæmning af enzymet CYP2C9, som er primært ansvarlig for metaboliseringen af (S)-warfarin i leveren.

I et retrospektiv studie hvor 16 patienter var i stabil warfarin behandling sås en gennemsnitlig stigning i INR på 1,76 ved samtidig behandling med sulfamethoxazol/trimetoprim. Hos 44% af patienterne var INR>4, Glasheen JJ, Fugit RV et al, 2005.

Et populationsbaseret retrospektive studie fandt hos ældre patienter en øget risiko for øvre gastrointestinal blødning ved kombination af sulfamethoxazol/trimetoprim og warfarin (odds ratio 3,84; 95 CI 2,33-6,33) Fischer HD, Juurlink DN et al, 2010

Et kontrolleret ikke-randomiseret studie undersøgte effekten af en dosisreduktion af warfarin på 10-20% hos 8 patienter forud for sulfamethoxazol/trimetoprim behandling. I kontrolgruppen (n=9) hvor warfarin dosis ikke blev blev reduceret fik 4 ud af 9 en INR >6 med værdier mellem 7,2 og 17,4. Syv patienter i kontrolgrupper måtte midlertidig have afbrudt warfarinbehandlingen og to patienter have behov for K-vitaminbehandling for at korrigere INR. I gruppen med dosisreduktion (gennemsnitlig 16,3+/- 2.8%) var der ingen signifikant ændring i den gennemsnitlige INR før og efter sulfamethoxazol/trimetoprim behandling. Ahmed A, Stephens JC et al, 2008. Hos en patient Weinberg AD, Altman JS et al, 2006 i behandling med trimethroprim/sulfamethoxazol og warfarin rapporteres om stigninger i patientens INR værdier fra normalt 2-3 op til 7,9.

Seks ud af 20 patienter i warfarinbehandling fik 2-6 dage efer behandling med trimethroprim/sulfamethoxazol blev begyndt stigning i prothrombintiden. En patient fik gastrointestinalbehandling og behov for K-vitamin behandling Hassall C, Feetam CL et al, 1975

I et retrospektivt single-center cohorte studie, bestående af 69 cases og 957 kontroller, sås en relativ risiko på 4,85 for stigning i INR til >4,5 ved kombinationsbehandling med warfarin og trimethoprim-sulfamethoxazol sammenlignet med warfarin alene. Hos 1 af patienterne blev der observeret hæmaturi, Daniels LM, Barreto JN et al, 2015

Supplerende litteratur: Lane MA, Zeringue A et al, 2014

Phenprocoumon og trimethoprim-sulfamethoxazol

Et populationbaseret retrospektiv studie med patienter som fik et coumarin (acencoumarol eller phenprocoumon) viste ved samtidig behandling med sulfamethoxazol/trimetoprim en markant øget siko for INR>6 (relativ risiko 20,1 95% KI 10,7-37,9) Visser LE, Penning-van Bees FJ et al, 2002. Et andet retrospektiv kohorte studie (fra den samme forskningsgruppe) med patienter i acencoumarol eller phenprocoumon viste en øget risiko for hospitalsindlæggelse som følge af blødning (relative risiko 5,1; 95% CI 2,1-12,3) ved samtidig behandling med sulfamethoxazol/trimetoprim.Penning-van Beest FJ, Koerselman J et al, 2008. Infektion er en mulig confounder i de 2 studier.

Et kohorte studie med 326 patienter undersøgte effekten af en dosisreduktion af acencoumarol (15% reduktion) eller phenprocoumon (18% reduktion) forud for sulfamethoxazol/trimetoprim behandling. Patienter som fik dosisreduktion havde en signifikant lavere risiko for INR> 4,5 og svær overkoagulation (INR>6) i forhold til gruppen uden dosisreduktion. Alle patienter i sulfamethoxazol/trimetoprim behandling (både med og uden dosisreduktion) havde signifikant længere tid med INR under terapeutisk niveau de første seks uger efter kuren var ophørt end ved behandling med andre antibiotika og på den baggrund blev det anbefalet at kombination skulle undgås og andre antibiotika foretrækkes. Schalekamp T, Van-Geest-Daalderop JHH et al, 2007

Supplerende litteratur: Campbell JE og Carter WH, 2005; Smith CL og Powell KR, 2000.