|
Klik på et bogstav for at se de begreber, der er forklaringer til.
- ACE-hæmmere: Angiotensin Converting Enzyme hæmmere. ACE-hæmmere nedsætter aktiviteten af renin-angiotensin-aldosteron-systemet ved at hæmme omdannelsen af angiotensin I til II, hvorved universel vasodilatation uden sympatikusaktivering indtræder og medfører fald i blodtrykket. Anvendes typisk mod forhøjet blodtryk og hjerteinsufficiens.
- Antacida: Stoffer der neutraliserer syre produceret i mavesækken. Eller: Syreneutraliserende stoffer, der medfører neutralisering af mavesækkens pH.
- AUC: Area under the curve. Det grafiske areal under en plasmakoncentrations-tids-kurve for et lægemiddel. AUC bruges til at beskrive, hvordan kroppen eksponeres for et givent lægemiddel og anvendes til at estimere biotilgængeligheden og clearence.
- BID: Medicinsk forkortelse for bis in die = to gange dagligt.
- Biotilgængelighed, F: Den del af et oralt administreret lægemiddel, der i forhold til en intravenøs dosis når det systemiske kredsløb. Omfatter også den hastighed, hvormed dette sker. Biotilgængelighed omfatter både absorptionen over tarmvæggen (absorptionen sensu strictiori) og en evt. førstepassagemetabolisme.
- Bredspektret antibiotika: Antibiotika med virkning på et bredt spektrum af mikroorganismer, i modsætning til smalspektrede antibiotika, der kun er virksomme over for specifikke typer af mikroorganismer.
- Clearance (Cl): Forholdet mellem et lægemiddels (eller andet stofs) eliminationshastighed (mængde per tidsenhed) og dets koncentration i plasma (eller blod).
Clearance er konstant, dvs. koncentrations-uafhængig, for stoffer, der elimineres efter en 1. ordens-reaktion. Clearance bestemmer sammen med fordelingsrummet halveringstiden. Clearance fra forskellige eliminationsorganer er additiv.
- Cmax: Den maksimale koncentration i plasma, der opnås efter lægemiddelindgift.
Ved i.v. indgift er Cmax lig Co, mens Cmax efter peroral indgift oftest først opnås efter 1-2 timer (tmax).
- CYP P450: Cytochrom-P450. Enzymsystem, som metaboliserer adskillige lægemidler via oxidering.
Oxidering udgør den kvantitativt dominerende eliminationsvej for lægemidler. CYP-enzymerne forekommer i særlig høj koncentration i leveren.
- Fald i clearance: Lægemidlet tager længere tid at få renset ud af kroppen.
- Halveringstid, t1/2: Den tid, det tager organismen (efter fordeling) at eliminere halvdelen af den tilbageværende mængde lægemiddel i kroppen.
Størrelsen er konstant og koncentrationsuafhængig for lægemidler med 1. ordens-elimination.
- Hepatisk: Vedr. leveren.
- Hypertension: Forhøjet blodtryk.
- Hypoglykæmi: Lavt blodsukker. Symptomer optræder ofte ved blodsukker lavere end 2,5 mmol/L.
- Hypotension: Lavt blodtryk.
- Hypothyreose: Nedsat funktion af skjoldbruskkirtlen som fører til nedsat dannelse af hormon (thyroxin) og dermed for lavt stofskifte.
- Inducerende lægemiddel: Når et lægemiddel forårsager øget omsætning af et andet lægemiddel via induktion af f.eks. CYP450.
- Induktion: Øget omsætning af et lægemiddel via induktion af f.eks. CYP450.
- INR: International normalized ratio. INR er en standardiseringsmetode til sammenligning af koagulationstider (protrombintider, PT). INR er således et mål for blodets evne til at koagulere.
INR har til formål at minimere forskellene mellem tromboplastinreagenser ved hjælp af en kalibreringsproces, hvor alle kommercielle tromboplastiner sammenlignes med et internationalt referencemateriale. INR beregnes således: INR=((Patient PT)/(Middel normal PT))^ISI , og fortæller dermed hvor lang koagulationstiden er i forhold til den normale koagulationstid.
- ISI: International Sensitivity Index. Protrombintid målt med forskellige tromboplastiner kan ikke sammenlignes direkte med hinanden, f.eks. fordi sensitiviteten over for koagulationsfaktorer kan variere. For at få koagulationstider, der er så sammenlignelige som muligt, godkendte Verdenssundhedsorganisationen (WHO) i 1983 en standard reference-tromboplastin. Alle producenter af tromboplastin skal kalibrere deres reagens over for WHOs standard. Den fundne værdi betegnes International Sensitivity Index (ISI), og bruges til at beregne INR.
- Iskæmi: Ophævet eller nedsat blodforsyning af et væv i forhold til dets behov.
- Isoenzymer: Forskellige udtryksformer for et enzym. Opstår pga. af forskellige allelle gener. Eksempler ses inden for det lægemiddelomsættende system CYP450, hvor isoenzymer f.eks. er 2D6, 3A4 og 2C9.
- Kasuistik: I lægevidenskab en offentliggjort beskrivelse af et enkelt eller få sygdomstilfælde (casus (lat.): ”tilfælde, sag”).
- Lipidsænkende lægemidler: Lægemidler, der sænker visse af blodets fedtstoffer – kolesterolsænkende.
- Metabolisme: Metabolisme eller stofskifte er en generel betegnelse for den biokemiske omsætning af kemiske forbindelser i den levende organisme og dens celler. Bruges synonymt med biotransformation.
- P-gp: Permeability glycoprotein. P-gp er et cellemembran-protein, som er tilstede i epithelceller i bl.a. tarm, lever og nyrer, hvor det transporterer fremmede substanser fra blodet og ud i hhv. tarmen, galdegange og nyretubuli.
- Plasma: Plasma er den fraktion af blodet, der ikke indeholder celler. Plasma indeholder forskellige næringsstoffer, hormoner, antistoffer, koagulationsfaktorer og salte. 95% af plasma består af vand.
- PO: Per os. Via munden.
- PN medicinering: Pro re nata medicinering. Medicin, der gives efter behov.
- PT: Protrombintid. Tiden, det tager plasma at koagulere, efter tilsætning af tromboplastin (også kaldet tissue factor). Protrombintiden bruges til at vurdere blodets koagulationsevne, og anvendes især til monitorering af antikoagulationsbehandling.
- qd: Quaque die. Hver dag.
- QID: Quater in die. Fire gange dagligt.
- Renal: (af lat. renalis), vedr. nyrerne.
- Respirationsdepression: Respirationsdepression (også kaldet hypoventilation) er når frekvensen eller dybden af respirationen er utiltrækkelig til at opretholde den nødvendige gasudveksling i lungerne.
- Serotonergt syndrom: Et symptomkompleks, der skyldes overstimulering i centralnervesystemet med serotonergt aktive substanser. Symptomerne er muskelrykninger, skælven, kvalme, diarré, sved og forvirring.
- Serum: Plasma uden koagulationsfaktorer.
- SID: Semel in die. Én gang dagligt.
- SmPC: SmPC står for Summary of Product Characteristics, og er det engelske udtryk for produktresumé.
- TID: Ter in die. Tre gange dagligt.
- tmax: Det tidspunkt, hvor den maksimale plasmakoncentration af et lægemiddel indtræder. Des hurtigere absorptionshastighed, des mindre tmax.
- Total clearance: Summen af hepatisk og renal clearance. I hvilken grad disse fraktioner bidrager afhænger af, om lægemidlet primært udskilles renalt eller også undergår fase I (f.eks. via CYP) og fase II (f.eks. glukuronidering) biotransformation i leveren.
- UGT: Uridine 5'-diphospho-glucuronosyltransferase, eller UDP- glucuronosyltransferase. Glucuronyltransferaser er enzymer, som foretager konjugering (glucuronidering) af mange lægemidler og lægemiddelmetabolitter, hvorved de omdannes til stoffer, der er lettere at udskille.
- Vasodilatation: Udvidelse af kar.
- Vasokonstriktion: Sammentrækning af kar.
|
|
Formålet med Interaktionsdatabasen er at gøre behandlingen med lægemidler mere effektiv og sikker, og fremme kvaliteten i patientbehandlingen, herunder bidrage til rationel farmakoterapi. Det har været til hensigt at udvikle et redskab, der er let at anvende i den kliniske hverdag og, hvor der på højt fagligt niveau er skabt konsensus om rekommandationer og beskrivelser af interaktioner mellem lægemidler.
Interaktionsdatabasens primære evidensgrundlag er offentligt publicerede, peer-reviewed original interaktionslitteratur (kliniske studier udført på mennesker og kasuistikker) publiceret i PubMed og Embase.
Der vil således kunne forekomme uoverensstemmelse mellem andre opslagsværker, som er opbygget efter andre principper og evidenskriterier.
|
|
Etableringen af Interaktionsdatabasen var et fælles projekt mellem Danmarks Apotekerforening, Den Almindelige Danske Lægeforening, Dansk Lægemiddel Information A/S og Institut for Rationel Farmakoterapi. En projektleder og 2 farmaceuter stod for opbygningen af databasen bistået af et fagligt videnskabeligt udvalg. Desuden har der været tilknyttet eksperter indenfor forskellige fagområder. Efter en årrække under Sundhedsstyrelsen overtog Lægemiddelstyrelsen i 2015 driften og vedligeholdelsen af databasen.
|
|
Vær opmærksom på, at alle anbefalinger på Interaktionsdatabasen.dk er vejledende.
Hjemmesiden giver desuden ikke oplysninger om bivirkninger ved hvert enkelt præparat. Her henviser vi til indlægssedlen i det enkelte præparat eller til Lægemiddelstyrelsens produktresuméer.
Der kan forekomme bivirkninger, du ikke kan finde informationer om her. Dem vil vi opfordre dig til at indberette til Lægemiddelstyrelsen. Det kan du gøre på:
|
|
I denne database er lægemiddelinteraktion defineret som en ændring i enten farmakodynamikken og/eller farmakokinetikken af et lægemiddel forårsaget af samtidig behandling med et andet lægemiddel.
Interaktionsdatabasen medtager farmakodynamiske interaktioner, der ikke er umiddelbart indlysende additive (fx med forskellig virkningsmekanisme), og som kan have væsentlig klinisk betydning.
Andre faktorer, som interagerer med eller ændrer lægemiddelvirkningen så som næringsmidler (f.eks. fødemidler og kosttilskud) og nydelsesmidler (f.eks. alkohol og tobak), er ikke medtaget. Dog er medtaget lægemiddelinteraktioner med grapefrugtjuice, tranebærjuice og visse naturlægemidler.
Interaktionsdatabasens primære evidensgrundlag er offentligt publicerede, peer-reviewed original interaktionslitteratur (kliniske studier udført på mennesker samt kasuistikker) publiceret i PubMed og Embase. Desuden er interaktioner hvor data er beskrevet i produktresuméer medtaget.
I Interaktionsdatabasen findes fem forskellige symboler:
- Det røde symbol (tommelfingeren, der peger nedad) betyder, at den pågældende præparatkombination bør undgås. Denne anbefaling bliver givet i tilfælde hvor det vurderes, at den kliniske betydning er udtalt, og hvor dosisjustering ikke er mulig, eller hvis der er ligeværdige alternativer til et eller begge af de interagerende stoffer. Det røde symbol vælges også i tilfælde, hvor der vurderes at være ringe dokumenteret effekt af et eller begge stoffer, (hvor anvendelse derfor ikke findes strengt nødvendig), f.eks. for visse naturlægemidler.
- Det gule symbol (den løftede pegefinger) betyder, at kombinationen kan anvendes under visse forholdsregler. Denne anbefaling gives i tilfælde, hvor det vurderes, at den kliniske betydning er moderat til udtalt, samtidig med at den negative kliniske effekt af interaktionen kan modvirkes, enten gennem ned- eller opjustering af dosis, eller ved at forskyde indtagelsestidspunktet for det ene præparat. Anbefalingen gives også, hvis det vurderes, at kombinationen kan anvendes under forudsætning af øget opmærksomhed på effekt og/eller bivirkninger.
- Det grønne symbol (tommelfingeren, der peger opad) betyder, at kombinationen kan anvendes. Denne anbefaling gives i tilfælde, hvor det vurderes, at den kliniske betydning er uvæsentlig eller ikke tilstede.
- Det blå symbol (udråbstegnet) fremkommer i tilfælde, hvor der søges på et specifikt præparat eller en præparatkombination, som ikke findes beskrevet i Interaktionsdatabasen, men hvor der findes andre beskrevne interaktioner mellem stoffer i stofgruppen, som muligvis kan være relevante for søgningen.
- Det grå symbol (spørgsmålstegnet) fremkommer i tilfælde, hvor der er søgt på et præparat eller en præparatkombination, som (endnu) ikke er beskrevet i Interaktionsdatabasen, og hvor der heller ikke findes beskrivelser af andre præparatkombinationer mellem de to stofgrupper. En manglende beskrivelse er ensbetydende med, at Lægemiddelstyrelsen ikke har kendskab til videnskabelige undersøgelser, der undersøger en interaktion mellem den pågældende præparatkombination, og heller ikke til kasuistiske beskrivelser af en mulig interaktion. Der kan også være tale om en kombination, hvor der ikke kan drages konklusioner på baggrund af nuværende viden.
Opdatering af databasens faglige indhold foregår via litteratursøgninger som leveres via Det Kongelige Bibliotek. Litteratursøgningerne er struktureret efter veldefinerede søgekriterier og bliver løbende evalueret. Endvidere foretages yderligere håndsøgning i referencelister som kvalitetssikring af litteratursøgningerne.
Databasen bliver opdateret løbende.
Lægemiddelstyrelsens enhed Regulatorisk & Generel Medicin står for opdatering og vedligehold af Interaktionsdatabasens indhold.
Vedligehold og opdatering af databasen foretages af den faglige arbejdsgruppe, som består af 1 akademisk medarbejder og 2 studerende.
Arbejdsgruppen samarbejder med en deltidsansat speciallæge i klinisk farmakologi omkring den kliniske vurdering af lægemiddelinteraktionerne.
Interaktionsdatabasen er et opslagsværktøj, der beskriver evidensbaserede interaktioner, det vil sige interaktioner, der er dokumenteret ved publicerede kliniske studier og/eller kasuistikker. Der vil således kunne forekomme uoverensstemmelse mellem andre opslagsværker, som er opbygget efter andre principper og evidenskriterier.
Der inkluderes kun interaktioner fra offentligt publicerede, peer-reviewed original interaktionslitteratur (kliniske studier udført på mennesker samt kasuistikker) publiceret i PubMed og Embase. Desuden er interaktioner hvor data er beskrevet i produktresuméer også medtaget. Det tilstræbes at databasen opdateres snarest efter publicering, men der kan forekomme forsinkelser.
Interaktionsdatabasen beskriver interaktioner for markedsførte lægemidler, naturlægemidler samt stærke vitaminer og mineraler. I interaktionsbeskrivelserne skelnes som udgangspunkt ikke mellem forskellige dispenseringsformer. For udvalgte lægemidler skelnes dog mellem dermatologiske og systemiske formuleringer. Handelsnavnene for stærke vitaminer og mineraler, naturlægemidler samt lægemidler som ikke figurerer på medicinpriser.dk (dvs. SAD præparater) kan ikke findes på interaktionsdatabasen.
Interaktionsdatabasen omhandler ikke kosttilskud, vacciner, parenteral ernæring, elektrolytvæsker, lægemidler uden systemisk effekt og priktest (ALK).
Ja, du kan slå både lægemidler, naturlægemidler, stærke vitaminer, mineraler og enkelte frugtjuice op.
Naturlægemidler er en særlig gruppe lægemidler, der typisk indeholder tørrede planter eller plantedele, udtræk af planter eller andre naturligt forekommende bestanddele. Naturlægemidler er i lovgivningen defineret som "lægemidler, hvis indholdsstoffer udelukkende er naturligt forekommende stoffer i koncentrationer, der ikke er væsentligt større end dem, hvori de forekommer i naturen". Naturlægemidler skal godkendes af Lægemiddelstyrelsen inden de må sælges.
Stærke vitaminer og mineraler er en gruppe lægemidler, hvis indholdsstoffer udelukkende er vitaminer og/eller mineraler, og hvor indholdet af vitamin eller mineral er væsentligt højere end det normale døgnbehov hos voksne mennesker. Stærke vitaminer og mineraler kan kun godkendes til at forebygge og helbrede såkaldte mangeltilstande (og altså ikke til at behandle sygdomme). Stærke vitaminer og mineraler må kun sælges i Danmark, hvis de er godkendt af Lægemiddelstyrelsen.
Ja, du kan søge på så mange lægemidler/indholdsstoffer, du ønsker samtidig. Det gør du ved at bruge søgeboksen til højre på forsiden med overskriften ”Søg på flere præparater i kombination”. Her kan du tilføje flere felter med knappen nederst. Hvis du søger på kombinationer med mere end to slags lægemidler/indholdsstoffer, skal du være opmærksom på, at du ikke kun får ét resultat, men et antal 1+1 kombinationer. Et eksempel: Hvis du søger på samtidig brug af en p-pille, et blodtrykssænkende lægemiddel og et sovemiddel, får du 3 mulige resultater:
A: kombinationen af p-pille og blodtrykssænkende lægemiddel
B: kombinationen af p-pille og sovemiddel
C: kombinationen af blodtrykssænkende lægemiddel og sovemiddel
Du får de parvise kombinationer, der er videnskabeligt undersøgt.
Nej, du skal ikke angive dosis (500mg paracetamol) eller interval (2xdaglig), når du skal søge på et præparat eller indholdsstof. Det er kun selve præparatnavnet eller navnet på indholdsstoffet, du skal skrive. Vælg eventuelt bare navnet fra listen.
Det er desværre sådan, at der indtil videre kun kan søges på indholdsstof, når det gælder naturlægemidler.
Dette sker, når du søger på et kombinationspræparat. Når du søger på et kombinationspræparat, får du præsenteret et resultat for hvert af disse indholdsstoffer.
Indholdet i databasen er resultatet af grundige vurderinger af videnskabelige artikler og konklusioner fra humane forsøg. Hvis du kun får én interaktion på trods af, at du har indtastet flere præparater eller indholdsstoffer, skyldes det, at der endnu ikke er beskrevet (eller fundet) interaktioner af de andre indholdsstoffer i den videnskabelige litteratur.
På Lægemiddelstyrelsens hjemmeside, og i månedsbladet Rationel Farmakoterapi, juni 2015.
|
|
Lægemiddelstyrelsen
Axel Heides Gade 1
2300 København S
Tlf.nr 44 88 95 95
|
|
|
|
|
Interaktionsoplysninger
|
|
|
|
|
|
|
1. Præparat: Marevan - Aktivt indholdsstof: warfarin |
|
|
|
Interaktionsoplysninger for nizatidin og warfarin |
|
Der er ud fra et farmakokinetisk- og farmakodynamisk synspunkt ikke fundet relevant interaktion mellem nizatidin og warfarin.
ingen
dokumenteret
vitamin K antagonister, perorale phenprocoumon, warfarin h2-antagonister cimetidin, famotidin, nizatidin, ranitidin, ranitidinbismuthcitrat
Der er i litteraturen beskrevet kinetisk og dynamisk interaktion mellem warfarin og cimetidin, mens der ikke formodes at være klinisk relevant interaktion mellem warfarin og ranitidin, nizatidin og famotidin. Ved kombinationsbehandling med warfarin og en H2 -antagonist, bør undgås at anvende cimetidin. Der formodes at gælde de samme interaktioner for phenprocoumon som for warfarin.
Litteraturgennemgang - Vis
Warfarin og cimetidin I prospektive undersøgelser er det vist (Serlin MJ, Sibeon RG et al, 1979; Hetzel D, Birkett D et al, 1979; Silver BA og Bell WR1979; Niopas I, Toon S et al, 1991; Niopas I, Toon S et al, 1999; Bell WR, Anderson KC et al, 1986; Choonara IA, Cholerton S et al, 1986; Sax MJ, Randolph WC et al, 1987; Pitsiu M, Parker EM et al, 1992; Toon S, Hopkins KJ et al, 1986; Wallin BA, Jacknowitz A et al, 1979; Kerley B og Ali M1982; Toon S, Hopkins KJ et al, 1987; O'Reilly RA1984; Desmond PV, Mashford ML et al, 1984) at indgift af cimetidin til patienter i warfarinbehandling signifikant øger serumkoncentrationen af den mindre farmakologisk aktive R-warfarin med gennemsnitligt 75 %, hvorimod der ikke iagttages signifikante stigninger af serumkoncentrationen af S-warfarin, Niopas I, Toon S et al, 1991; Niopas I, Toon S et al, 1999; Choonara IA, Cholerton S et al, 1986; Pitsiu M, Parker EM et al, 1992; Toon S, Hopkins KJ et al, 1986. De fleste prospektive undersøgelser viser kun meget beskedne, insignifikante øgninger af prothrombin tiden (Serlin MJ, Sibeon RG et al, 1979; Sax MJ, Randolph WC et al, 1987; Pitsiu M, Parker EM et al, 1992; Toon S, Hopkins KJ et al, 1987; O'Reilly RA1984) på ca. 3-4 sekunder ved kombinationsbehandling med cimetidin og warfarin. I en enkelt undersøgelse (Bell WR, Anderson KC et al, 1986) omhandlende 14 patienter i langvarig warfarinbehandling sås en signifikant stigning (P >30) i prothrombin tiden hos halvdelen af forsøgspersonerne (respondere), samtidig med en signifikant stigning i serum-warfarin fra 4,81 g/ml til 16,5 g/ml (ingen differentiering mellem R- og S-warfarin). Hos den anden halvdel (nonrespondere) sås ingen signifikante ændringer i prothrombin tiden på trods af en signifikant øgning i serum-warfarin. Den beskrevne kinetiske interaktion skyldes en kompetitiv hæmning af hydroxyleringen af S-warfarin i CYP2C9.
Warfarin og ranitidin I undersøgelser (Pitsiu M, Parker EM et al, 1992; Toon S, Hopkins KJ et al, 1987; O'Reilly RA1984; Desmond PV, Mashford ML et al, 1984; Serlin MJ, Sibeon RG et al, 1981; Baciewicz AM og Morgan PJ, 1990) kan der ikke påvises interaktion mellem ranitidin og warfarin. En enkelt undersøgelse (Desmond PV, Mashford ML et al, 1984) finder dog øgning i serum-warfarin under kombinationsbehandling med warfarin og ranitidin.
Warfarin og nizatidin/famotidin I prospektive undersøgelser (De L, Van Hecken A et al, 1990; Cournot A, Berlin I et al, 1988) er det vist, at der ud fra et farmakokinetisk- og farmakodynamisk synspunkt ikke ses nogen interaktion mellem warfarin og nizatidin/famotidin. Supplerende litteratur Harder S og Thurmann P, 1996; Shinn AF, 1992; Somogyi A og Muirhead M, 1987a.
Wallin BA;Jacknowitz A;Raich PC, Ann Intern Med, 1979, b, 90:993; Cimetidine and effect of warfarin Kauistik omhandlende en patient i kombinationsbehandling med warfarin og cimetidin. Efter 5 ugers kombinationsbehandling indlægges patienten på hospitalet med smerter i hoften. PT måles til 38 sekunder mod normalt 17-19 sekunder. Hetzel D;Birkett D;Miners J, Lancet, 1979, a, 2:639; Cimetidine interaction with warfarin Case-reports suggest that cimetidine 1-1,2 g/day may enhance the effect of anticoagulants, and now Dr Serlin and colleagues (Aug.18,p.317) have demonstrated this interaction in a planned study. We have seen a case which demonstrates the interaction of varying doses of cimetidine with warfarin. Silver BA;Bell WR, Ann Intern Med, 1979, 90:348-349; Cimetidine potentiation of the hypoprothrombinemic effect of warfarin Oral anticoagulants of the coumarin class are subject to both potentiating and inhibitory drug interactions, some of which are clinically significant. We report the case of a patient in whom th combined use of warfarin sodium and cimetidine led to excessive hypoprothrombinemia, resulting in soft-tissue and urinary tract hemorrage. Such an adverse effect of the recently marketed cimetidine has not been reported previously. Kerley B;Ali M, Can Med Assoc J, 1982, 126:116; Cimetidine potentiation of warfarin action Kasuistik omhandlende en patient i kombinationsbehandling med warfarin og cimetidin. Efter få dages kombinationsbehandling stiger patientens PT fra 18 til 51 sekunder.Ved undersøgelse af abdomen se stor retroperitoneak hematom. Serlin MJ;Sibeon RG;Mossman S;Breckenridge AM;Williams JR;Atwood JL;Willoughby JM, Lancet, 1979, 2:317-319; Cimetidine: interaction with oral anticoagulants in man In 6 patients anticoagulated with warfarin, nicoumalone, or phenindione the addition of cimetidine prolonged the prothrombin-time (PT) by a mean of 12.6 s (range 5--23 s). In 7 volunteers taking daily subtherapeutic doses of warfarin the addition of cimetidine increased the PT from 19.4 to 22.9 s and the plasma-warfarin concentration from 0.96 to 1.76 microgram/ml. Cimetidine reduced the single-dose clearance of warfarin and antipyrine. The basis of the interaction between cimetidine and oral anticoagulants is probably inhibition of drug metabolism. Care should be exercised in concomitant therapy Shinn AF, Drug Saf, 1992, 7:245-267; Clinical relevance of cimetidine drug interactions The excellent efficacy and tolerability profiles of H2-antagonists have established these agents as the leading class of antiulcer drugs. Attention has been focused on drug interactions with H2-antagonists as a means of product differentiation and because many patients are receiving multiple drug therapy. The main mechanism of most drug interactions involving cimetidine appears to be inhibition of the hepatic microsomal enzyme cytochrome P450, an effect which may be related to the different structures of H2-antagonists. Ranitidine appears to have less affinity than cimetidine for this system. There have been many published case reports and studies of drug interactions with cimetidine, but many of these have provided pharmacokinetic data only, with little information concerning the clinical significance of these findings. Nevertheless, the coadministration of cimetidine with drugs that have a narrow therapeutic margin (such as theophylline) may potentially result in clinically significant adverse effects. The monitoring of serum concentrations of drugs coadministered with cimetidine may reduce the risk of adverse events but does not abolish the problem. However, for most patients, concomitant administration of cimetidine with drugs possessing a wide therapeutic margin is unlikely to pose a significant problem Harder S;Thurmann P, Clin Pharmacokinet, 1996, 30:416-444; Clinically important drug interactions with anticoagulants. An update Coumarin derivatives combine 3 unfavorable properties which make them prone to potentially life threatening drug-drug interactions: (i) high protein binding; (ii) cytochrome P450 dependent metabolism; and (iii) a narrow therapeutic range. An entire list of drugs which are supposed to interact with coumarins (mostly with warfarin) comprises about 250 different compounds. Noteworthy are the interactions with cardiovascular or antilipidaemic drugs which are often coadministered with coumarins: amiodarone, propafenone and fibrates. Cardiovascular drugs which are obviously devoid or proven to be devoid of an interaction are angiotensin converting enzyme (ACE) inhibitors, calcium antagonists, beta-blockers and cardiac glycosides. There are several other drugs which enhance the hypoprothrombinaemic response to coumarins by various mechanisms: inhibitors of the elimination of the eutomer S-(-)-warfarin (e.g. miconazole, phenylbutazone), combined with protein binding displacement (e.g., sulfinpyrazone, phenylbutazone), synergistic hypoprothrombinaemia (e.g. cefazoline). Furthermore, bleeding complications may occur with drugs affecting platelet function [aspirin (acetylsalicylic acid) and several nonsteroidal anti- inflammatories (NSAIDs)]. Strong inducers of coumarin metabolism are rifampicin (rifampin) and carbamazepine. Biphasic interactions may occur where a drug first enhances the hypoprothrombinaemic response to a coumarin but has a sustained inducing effect on coumarin metabolism (e.g. phenytoin or sulfinpyrazone). The complex response of coumarins to concomitant drug therapy makes it difficult to predict the occurrence and degree of a deterioration of anticoagulant control in individual patients. For clinical practice, it seems advisable that one should monitor for changes in prothrombin time when adding or deleting any newly approved drug or any drug suspected (e.g. on the basis of this review) to cause an interaction to patients on coumarin therapy. The onset of the adverse prothrombin time response might be from between 1 to 2 days up to 3 weeks (in case of phenprocoumon) after starting a concomitant drug regimen. With amiodarone, an adverse prothrombin time response might occur up to 2 months after initiating therapy. For heparins, only a drug interaction with aspirin or nitroglycerin seems clinically relevant due to the possibility of coadministration during acute cardiac events. Both drugs are shown to enhance the activated partial thromboplastin time response to heparin Toon S;Hopkins KJ;Garstang FM;Rowland M, Eur J Clin Pharmacol, 1987, 32:165-172; Comparative effects of ranitidine and cimetidine on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of warfarin in man Stereochemical aspects of the potential interaction between the oral anticoagulant warfarin and the H2-antagonists, cimetidine and ranitidine, were investigated. A single 25 mg oral dose of racemic warfarin was administered on Day 4 of a randomised 9-day multiple dosing regimen of either cimetidine (800 mg o.d.) ranitidine (300 mg o.d.) or placebo. The degree of anticoagulation produced by warfarin was quantificated by the determination of both the prothrombin and Factor VII clotting times. Ranitidine had no effect on the pharmacodynamics of warfarin or the pharmacokinetics of the individual warfarin enantiomers. Cimetidine whilst producing no statistically significant change in the pharmacodynamics of warfarin or in the pharmacokinetics of the pharmacologically more potent (S) enantiomer, did produce a statistically significant decrease in the clearance of the (R) enantiomer, possibly due to metabolic inhibition of this species O'Reilly RA, Arch Intern Med, 1984, 144:989-991; Comparative interaction of cimetidine and ranitidine with racemic warfarin in man Cimetidine potentiates the anticoagulant effect of warfarin sodium, but in one small study ranitidine hydrochloride did not. Furthermore, these drugs have not been compared in the same subjects. Eleven normal subjects received single oral doses of 1.5 mg/kg racemic warfarin sodium alone, with cimetidine (1,200 mg/day orally), or with ranitidine (300 mg/day orally), beginning three days before the warfarin and daily thereafter for the duration of hypoprothrombinemia. Blood samples were obtained daily for determination of prothrombin times and warfarin concentrations. Cimetidine augmented both the hypoprothrombinemia and the blood concentrations of warfarin, but ranitidine did not. Substituted imidazoles like cimetidine inhibit hepatic microsomal activity, which may cause reduced metabolic clearance of warfarin and augment its anticoagulant effect. Ranitidine, lacking these effects, may be safer for patients undergoing anticoagulation who require H2- receptor antagonists Desmond PV;Mashford ML;Harman PJ;Morphett BJ;Breen KJ;Wang YM, Clin Pharmacol Ther, 1984, 35:338-341; Decreased oral warfarin clearance after ranitidine and cimetidine Oxidative metabolism inhibition of a number of drugs by cimetidine has been attributed to its imidazole ring, a hypothesis that has been supported by reports that ranitidine does not affect drug metabolism despite being five times as potent as cimetidine as an H2-receptor antagonist. In five healthy subjects ranitidine at 150 mg twice daily induced a 27% fall in apparent oral warfarin clearance. In the same subjects cimetidine at 1 gm/day induced a 36% decrease in warfarin clearance. In two of the subjects the experiment was repeated after giving 750 mg ranitidine per day and in two other subjects after 200 mg cimetidine twice daily. In both instances there was a stepwise fall in warfarin clearance with increasing doses. The data indicate that interference with drug metabolism by H2-receptor antagonists is not confined to cimetidine but that on a molar basis ranitidine and cimetidine are roughly equivalent in inhibiting warfarin clearance and that the effects are related to dose Sax MJ;Randolph WC;Peace KE;Chretien S;Frank WO;Braverman AJ;Gray DR;McCree LC;Wyle F;Jackson BJ;., Clin Pharm, 1987, 6:492-495; Effect of two cimetidine regimens on prothrombin time and warfarin pharmacokinetics during long-term warfarin therapy Et prospektivt studie udf°rt pÕ 27 patienter. Ved kombinationsbehandling med warfarin og cimetidin sÕs ikke-signifikante stigninger i PT hos patienterne. Serlin MJ;Sibeon RG;Breckenridge AM, Br J Clin Pharmacol, 1981, 12:791-794; Lack of effect of ranitidine on warfarin action 1 In five volunteers taking daily subtherapeutic doses of warfarin the addition of ranitidine 200 mg twice daily for 14 days did not affect prothrombin time or plasma warfarin concentration. 2 Ranitidine had no effect on the single dose pharmacodynamics and pharmacokinetics of warfarin in the rat. 3 Ranitidine had no effect on pentobarbitone sleeping time in the rat whereas cimetidine significantly prolonged the sleeping time. 4 The interaction between cimetidine and oral anticoagulants is unrelated to histamine H2-receptor antagonism De L;Van Hecken A;Verbesselt R;Tjandra-Maga TB;Buntinx A;Distlerath L;De Schepper PJ, Int J Clin Pharmacol Res, 1990, 10:167-171; Lack of interaction between famotidine and warfarin In eight healthy male volunteers taking daily subtherapeutic doses of warfarin (mean daily dose = 4.0 mg), the addition of famotidine 40 mg once-a-day for seven days did not alter the prothrombin time profile, thrombotest coagulation time or total warfarin steady-state plasma concentration. Plasma peak concentration, time to peak concentration and area under curve for famotidine were not affected by the co- administration of warfarin. However the plasma half-life of famotidine was slightly, but statistically significantly longer (p less than 0.05) during maintenance treatment with warfarin (mean +/- s.e.m.: 2.58 +/- 0.14 h versus 2.96 +/- 0.16 h respectively) Cournot A;Berlin I;Sallord JC;Singlas E, J Clin Pharmacol, 1988, a, 28:1120-1122; Lack of interaction between nizatidine and warfarin during chronic administration Nizatidine is a new antagonist of H2 receptors. The nizatidine warfarin interaction was investigated in healthy volunteers during chronic warfarin (mean warfarin dose: 5 +/- 0.9 mg/d) and nizatidine (300 mg/d) administration. Nizatidine coadministration did not increase the prothrombin time, kaolin-cephalin clotting time, and did not modify the activity of clotting factors II, VII, IX, X. Nizatidine did not influence the steady-state plasma warfarin concentration Somogyi A;Muirhead M, Clin Pharmacokinet, 1987, a, 12:321-366; Pharmacokinetic interactions of cimetidine 1987 The number of studies on drug interactions with cimetidine has increased at a rapid rate over the past 5 years, with many of the interactions being solely pharmacokinetic in origin. Very few studies have investigated the clinical relevance of such pharmacokinetic interactions by measuring pharmacodynamic responses or clinical endpoints. Apart from pharmacokinetic studies, invariably conducted in young, healthy subjects, there have been a large number of in vitro and in vivo animal studies, case reports, clinical observations and general reviews on the subject, which is tending to develop an industry of its own accord. Nevertheless, where specific mechanisms have been considered, these have undoubtedly increased our knowledge on the way in which humans eliminate xenobiotics. There is now sufficient information to predict the likelihood of a pharmacokinetic drug-drug interaction with cimetidine and to make specific clinical recommendations. Pharmacokinetic drug interactions with cimetidine occur at the sites of gastrointestinal absorption and elimination including metabolism and excretion. Cimetidine has been found to reduce the plasma concentrations of ketoconazole, indomethacin and chlorpromazine by reducing their absorption. In the case of ketoconazole the interaction was clinically important. Cimetidine does not inhibit conjugation mechanisms including glucuronidation, sulphation and acetylation, or deacetylation or ethanol dehydrogenation. It binds to the haem portion of cytochrome P-450 and is thus an inhibitor of phase I drug metabolism (i.e. hydroxylation, dealkylation). Although generally recognised as a nonspecific inhibitor of this type of metabolism, cimetidine does demonstrate some degree of specificity. To date, theophylline 8-oxidation, tolbutamide hydroxylation, ibuprofen hydroxylation, misonidazole demethylation, carbamazepine epoxidation, mexiletine oxidation and steroid hydroxylation have not been shown to be inhibited by cimetidine in humans but the metabolism of at least 30 other drugs is affected. Recent evidence indicates negligible effects of cimetidine on liver blood flow. Cimetidine reduces the renal clearance of drugs which are organic cations, by competing for active tubular secretion in the proximal tubule of the kidney, reducing the renal clearances of procainamide, ranitidine, triamterene, metformin, flecainide and the active metabolite N-acetylprocainamide. This previously unrecognised form of drug interaction with cimetidine may be clinically important for both parent drug, and metabolites which may be active.
Baciewicz AM;Morgan PJ, Ann Intern Med, 1990, 112:76-77; Ranitidine-warfarin interaction Kasuistik omhandlende en patient i kombinationsbehandling med warfarin og ranitidin. Efter en uges kombinationsbehandling ses stigninger i PT fra normalt 17,6 til 36,7 sekunder. Dosis af ranitidin reduceres, og patientens PT stabiliseres til at ligge pÕ mellem 19-20 sekunder. Bell WR;Anderson KC;Noe DA;Silver BA, Arch Intern Med, 1986, a, 146:2325-2328; Reduction in the plasma clearance rate of warfarin induced by cimetidine The interaction between the histamine H-2 receptor antagonist, cimetidine, and warfarin sodium was prospectively studied in 14 patients who were previously anticoagulated for five years. The patients received warfarin and cimetidine concomitantly for a minimum of ten days. Seven of the patients experienced increases in plasma warfarin concentrations. This correspondingly resulted in abnormal prolongation of their prothrombin times. In these patients the elevation in the steady-state warfarin concentration demonstrates that coadministration of cimetidine significantly reduces the plasma clearance rate of warfarin. The serum and urine metabolite levels of warfarin were not qualitatively different in the absence in contrast to the presence of cimetidine. It is apparent that cimetidine can act as an inhibitory influence on the catabolic degradation of warfarin Choonara IA;Cholerton S;Haynes BP;Breckenridge AM;Park BK, Br J Clin Pharmacol, 1986, a, 21:271-277; Stereoselective interaction between the R enantiomer of warfarin and cimetidine The stereoselectivity of the pharmacokinetic interaction between warfarin and cimetidine was investigated in eight healthy volunteers. The warfarin enantiomers were given separately as single doses (15 mg) alone and during chronic administration of cimetidine (1 g day-1). Cimetidine did not interact with S warfarin but there was an interaction with the R enantiomer of warfarin. Cimetidine caused a significant increase in the mean plasma half-life of R warfarin (from 47.8 h to 57.8 h) and a significant decrease in its mean plasma clearance (from 2.3 to 1.7 ml h-1 kg-1) (P less than 0.02). Administration of a pharmacological dose of vitamin K1 together with the enantiomers of warfarin was necessary clinically and resulted in elevation of vitamin K1 2,3-epoxide concentrations, which were similar in each case Niopas I;Toon S;Aarons L;Rowland M, Eur J Clin Pharmacol, 1999, 55:399-404; The effect of cimetidine on the steady-state pharmacokinetics and pharmacodynamics of warfarin in humans OBJECTIVE: The interaction of multiple oral doses of cimetidine on the steady-state pharmacokinetics and pharmacodynamics of warfarin was investigated in six healthy male volunteers. METHODS: The subjects were given individually adjusted doses of warfarin to achieve therapeutic levels of prothrombin activity. The established daily maintenance oral dose of warfarin was kept stable throughout the trial and, on study days 8-14, each volunteer received a 800-mg daily dose of cimetidine. The degree of anticoagulant response produced by warfarin was quantified by the determination of both the prothrombin time and factor- VII clotting activity. RESULTS: Cimetidine co-administration had no significant effect on the pharmacokinetics of the more potent S- warfarin but significantly increased by 28% (P < 0.05) mean R-warfarin trough plasma concentrations and decreased by 23% (P < 0.05) mean R- warfarin apparent clearance. Both prothrombin time and factor-VII clotting activity displayed considerable inter-subject variability and were not significantly affected by concurrent cimetidine treatment. The reduction of apparent clearance of R-warfarin by cimetidine was found to be the effect of inhibition of the formation of warfarin metabolites as determined by apparent formation clearance values (+/-SD) of R-6- hydroxywarfarin (31.1+/-7.4 ml/h baseline; 18.5+/-4.5 ml/h at end of cimetidine treatment; P < 0.01), and R-7-hydroxywarfarin (6.9+/-1.3 ml/h baseline; 4.3+/-1.1 ml/h at end of cimetidine treatment; P < 0.01). CONCLUSION: Cimetidine stereoselectively affects the steady- state pharmacokinetics of warfarin by inhibiting the disposition of the less potent R-warfarin in humans. However, this interaction is likely to be of minimal clinical significance in most patients Toon S;Hopkins KJ;Garstang FM;Diquet B;Gill TS;Rowland M, Br J Clin Pharmacol, 1986, b, 21:245-246; The warfarin-cimetidine interaction: stereochemical considerations Videnskabelig artikel omhandlende to prospektive studier udført på 13 raske forsøgspersoner. Ved kombinationsbehandling med warfarin og cimetidin så statistisk signifikante påvirkninger af R-warfarin`s kinetik.
|
|
|
|
|
|