|
Klik på et bogstav for at se de begreber, der er forklaringer til.
- ACE-hæmmere: Angiotensin Converting Enzyme hæmmere. ACE-hæmmere nedsætter aktiviteten af renin-angiotensin-aldosteron-systemet ved at hæmme omdannelsen af angiotensin I til II, hvorved universel vasodilatation uden sympatikusaktivering indtræder og medfører fald i blodtrykket. Anvendes typisk mod forhøjet blodtryk og hjerteinsufficiens.
- Antacida: Stoffer der neutraliserer syre produceret i mavesækken. Eller: Syreneutraliserende stoffer, der medfører neutralisering af mavesækkens pH.
- AUC: Area under the curve. Det grafiske areal under en plasmakoncentrations-tids-kurve for et lægemiddel. AUC bruges til at beskrive, hvordan kroppen eksponeres for et givent lægemiddel og anvendes til at estimere biotilgængeligheden og clearence.
- BID: Medicinsk forkortelse for bis in die = to gange dagligt.
- Biotilgængelighed, F: Den del af et oralt administreret lægemiddel, der i forhold til en intravenøs dosis når det systemiske kredsløb. Omfatter også den hastighed, hvormed dette sker. Biotilgængelighed omfatter både absorptionen over tarmvæggen (absorptionen sensu strictiori) og en evt. førstepassagemetabolisme.
- Bredspektret antibiotika: Antibiotika med virkning på et bredt spektrum af mikroorganismer, i modsætning til smalspektrede antibiotika, der kun er virksomme over for specifikke typer af mikroorganismer.
- Clearance (Cl): Forholdet mellem et lægemiddels (eller andet stofs) eliminationshastighed (mængde per tidsenhed) og dets koncentration i plasma (eller blod).
Clearance er konstant, dvs. koncentrations-uafhængig, for stoffer, der elimineres efter en 1. ordens-reaktion. Clearance bestemmer sammen med fordelingsrummet halveringstiden. Clearance fra forskellige eliminationsorganer er additiv.
- Cmax: Den maksimale koncentration i plasma, der opnås efter lægemiddelindgift.
Ved i.v. indgift er Cmax lig Co, mens Cmax efter peroral indgift oftest først opnås efter 1-2 timer (tmax).
- CYP P450: Cytochrom-P450. Enzymsystem, som metaboliserer adskillige lægemidler via oxidering.
Oxidering udgør den kvantitativt dominerende eliminationsvej for lægemidler. CYP-enzymerne forekommer i særlig høj koncentration i leveren.
- Fald i clearance: Lægemidlet tager længere tid at få renset ud af kroppen.
- Halveringstid, t1/2: Den tid, det tager organismen (efter fordeling) at eliminere halvdelen af den tilbageværende mængde lægemiddel i kroppen.
Størrelsen er konstant og koncentrationsuafhængig for lægemidler med 1. ordens-elimination.
- Hepatisk: Vedr. leveren.
- Hypertension: Forhøjet blodtryk.
- Hypoglykæmi: Lavt blodsukker. Symptomer optræder ofte ved blodsukker lavere end 2,5 mmol/L.
- Hypotension: Lavt blodtryk.
- Hypothyreose: Nedsat funktion af skjoldbruskkirtlen som fører til nedsat dannelse af hormon (thyroxin) og dermed for lavt stofskifte.
- Inducerende lægemiddel: Når et lægemiddel forårsager øget omsætning af et andet lægemiddel via induktion af f.eks. CYP450.
- Induktion: Øget omsætning af et lægemiddel via induktion af f.eks. CYP450.
- INR: International normalized ratio. INR er en standardiseringsmetode til sammenligning af koagulationstider (protrombintider, PT). INR er således et mål for blodets evne til at koagulere.
INR har til formål at minimere forskellene mellem tromboplastinreagenser ved hjælp af en kalibreringsproces, hvor alle kommercielle tromboplastiner sammenlignes med et internationalt referencemateriale. INR beregnes således: INR=((Patient PT)/(Middel normal PT))^ISI , og fortæller dermed hvor lang koagulationstiden er i forhold til den normale koagulationstid.
- ISI: International Sensitivity Index. Protrombintid målt med forskellige tromboplastiner kan ikke sammenlignes direkte med hinanden, f.eks. fordi sensitiviteten over for koagulationsfaktorer kan variere. For at få koagulationstider, der er så sammenlignelige som muligt, godkendte Verdenssundhedsorganisationen (WHO) i 1983 en standard reference-tromboplastin. Alle producenter af tromboplastin skal kalibrere deres reagens over for WHOs standard. Den fundne værdi betegnes International Sensitivity Index (ISI), og bruges til at beregne INR.
- Iskæmi: Ophævet eller nedsat blodforsyning af et væv i forhold til dets behov.
- Isoenzymer: Forskellige udtryksformer for et enzym. Opstår pga. af forskellige allelle gener. Eksempler ses inden for det lægemiddelomsættende system CYP450, hvor isoenzymer f.eks. er 2D6, 3A4 og 2C9.
- Kasuistik: I lægevidenskab en offentliggjort beskrivelse af et enkelt eller få sygdomstilfælde (casus (lat.): ”tilfælde, sag”).
- Lipidsænkende lægemidler: Lægemidler, der sænker visse af blodets fedtstoffer – kolesterolsænkende.
- Metabolisme: Metabolisme eller stofskifte er en generel betegnelse for den biokemiske omsætning af kemiske forbindelser i den levende organisme og dens celler. Bruges synonymt med biotransformation.
- P-gp: Permeability glycoprotein. P-gp er et cellemembran-protein, som er tilstede i epithelceller i bl.a. tarm, lever og nyrer, hvor det transporterer fremmede substanser fra blodet og ud i hhv. tarmen, galdegange og nyretubuli.
- Plasma: Plasma er den fraktion af blodet, der ikke indeholder celler. Plasma indeholder forskellige næringsstoffer, hormoner, antistoffer, koagulationsfaktorer og salte. 95% af plasma består af vand.
- PO: Per os. Via munden.
- PN medicinering: Pro re nata medicinering. Medicin, der gives efter behov.
- PT: Protrombintid. Tiden, det tager plasma at koagulere, efter tilsætning af tromboplastin (også kaldet tissue factor). Protrombintiden bruges til at vurdere blodets koagulationsevne, og anvendes især til monitorering af antikoagulationsbehandling.
- qd: Quaque die. Hver dag.
- QID: Quater in die. Fire gange dagligt.
- Renal: (af lat. renalis), vedr. nyrerne.
- Respirationsdepression: Respirationsdepression (også kaldet hypoventilation) er når frekvensen eller dybden af respirationen er utiltrækkelig til at opretholde den nødvendige gasudveksling i lungerne.
- Serotonergt syndrom: Et symptomkompleks, der skyldes overstimulering i centralnervesystemet med serotonergt aktive substanser. Symptomerne er muskelrykninger, skælven, kvalme, diarré, sved og forvirring.
- Serum: Plasma uden koagulationsfaktorer.
- SID: Semel in die. Én gang dagligt.
- SmPC: SmPC står for Summary of Product Characteristics, og er det engelske udtryk for produktresumé.
- TID: Ter in die. Tre gange dagligt.
- tmax: Det tidspunkt, hvor den maksimale plasmakoncentration af et lægemiddel indtræder. Des hurtigere absorptionshastighed, des mindre tmax.
- Total clearance: Summen af hepatisk og renal clearance. I hvilken grad disse fraktioner bidrager afhænger af, om lægemidlet primært udskilles renalt eller også undergår fase I (f.eks. via CYP) og fase II (f.eks. glukuronidering) biotransformation i leveren.
- UGT: Uridine 5'-diphospho-glucuronosyltransferase, eller UDP- glucuronosyltransferase. Glucuronyltransferaser er enzymer, som foretager konjugering (glucuronidering) af mange lægemidler og lægemiddelmetabolitter, hvorved de omdannes til stoffer, der er lettere at udskille.
- Vasodilatation: Udvidelse af kar.
- Vasokonstriktion: Sammentrækning af kar.
|
|
Formålet med Interaktionsdatabasen er at gøre behandlingen med lægemidler mere effektiv og sikker, og fremme kvaliteten i patientbehandlingen, herunder bidrage til rationel farmakoterapi. Det har været til hensigt at udvikle et redskab, der er let at anvende i den kliniske hverdag og, hvor der på højt fagligt niveau er skabt konsensus om rekommandationer og beskrivelser af interaktioner mellem lægemidler.
Interaktionsdatabasens primære evidensgrundlag er offentligt publicerede, peer-reviewed original interaktionslitteratur (kliniske studier udført på mennesker og kasuistikker) publiceret i PubMed og Embase.
Der vil således kunne forekomme uoverensstemmelse mellem andre opslagsværker, som er opbygget efter andre principper og evidenskriterier.
|
|
Etableringen af Interaktionsdatabasen var et fælles projekt mellem Danmarks Apotekerforening, Den Almindelige Danske Lægeforening, Dansk Lægemiddel Information A/S og Institut for Rationel Farmakoterapi. En projektleder og 2 farmaceuter stod for opbygningen af databasen bistået af et fagligt videnskabeligt udvalg. Desuden har der været tilknyttet eksperter indenfor forskellige fagområder. Efter en årrække under Sundhedsstyrelsen overtog Lægemiddelstyrelsen i 2015 driften og vedligeholdelsen af databasen.
|
|
Vær opmærksom på, at alle anbefalinger på Interaktionsdatabasen.dk er vejledende.
Hjemmesiden giver desuden ikke oplysninger om bivirkninger ved hvert enkelt præparat. Her henviser vi til indlægssedlen i det enkelte præparat eller til Lægemiddelstyrelsens produktresuméer.
Der kan forekomme bivirkninger, du ikke kan finde informationer om her. Dem vil vi opfordre dig til at indberette til Lægemiddelstyrelsen. Det kan du gøre på:
|
|
I denne database er lægemiddelinteraktion defineret som en ændring i enten farmakodynamikken og/eller farmakokinetikken af et lægemiddel forårsaget af samtidig behandling med et andet lægemiddel.
Interaktionsdatabasen medtager farmakodynamiske interaktioner, der ikke er umiddelbart indlysende additive (fx med forskellig virkningsmekanisme), og som kan have væsentlig klinisk betydning.
Andre faktorer, som interagerer med eller ændrer lægemiddelvirkningen så som næringsmidler (f.eks. fødemidler og kosttilskud) og nydelsesmidler (f.eks. alkohol og tobak), er ikke medtaget. Dog er medtaget lægemiddelinteraktioner med grapefrugtjuice, tranebærjuice og visse naturlægemidler.
Interaktionsdatabasens primære evidensgrundlag er offentligt publicerede, peer-reviewed original interaktionslitteratur (kliniske studier udført på mennesker samt kasuistikker) publiceret i PubMed og Embase. Desuden er interaktioner hvor data er beskrevet i produktresuméer medtaget.
I Interaktionsdatabasen findes fem forskellige symboler:
- Det røde symbol (tommelfingeren, der peger nedad) betyder, at den pågældende præparatkombination bør undgås. Denne anbefaling bliver givet i tilfælde hvor det vurderes, at den kliniske betydning er udtalt, og hvor dosisjustering ikke er mulig, eller hvis der er ligeværdige alternativer til et eller begge af de interagerende stoffer. Det røde symbol vælges også i tilfælde, hvor der vurderes at være ringe dokumenteret effekt af et eller begge stoffer, (hvor anvendelse derfor ikke findes strengt nødvendig), f.eks. for visse naturlægemidler.
- Det gule symbol (den løftede pegefinger) betyder, at kombinationen kan anvendes under visse forholdsregler. Denne anbefaling gives i tilfælde, hvor det vurderes, at den kliniske betydning er moderat til udtalt, samtidig med at den negative kliniske effekt af interaktionen kan modvirkes, enten gennem ned- eller opjustering af dosis, eller ved at forskyde indtagelsestidspunktet for det ene præparat. Anbefalingen gives også, hvis det vurderes, at kombinationen kan anvendes under forudsætning af øget opmærksomhed på effekt og/eller bivirkninger.
- Det grønne symbol (tommelfingeren, der peger opad) betyder, at kombinationen kan anvendes. Denne anbefaling gives i tilfælde, hvor det vurderes, at den kliniske betydning er uvæsentlig eller ikke tilstede.
- Det blå symbol (udråbstegnet) fremkommer i tilfælde, hvor der søges på et specifikt præparat eller en præparatkombination, som ikke findes beskrevet i Interaktionsdatabasen, men hvor der findes andre beskrevne interaktioner mellem stoffer i stofgruppen, som muligvis kan være relevante for søgningen.
- Det grå symbol (spørgsmålstegnet) fremkommer i tilfælde, hvor der er søgt på et præparat eller en præparatkombination, som (endnu) ikke er beskrevet i Interaktionsdatabasen, og hvor der heller ikke findes beskrivelser af andre præparatkombinationer mellem de to stofgrupper. En manglende beskrivelse er ensbetydende med, at Lægemiddelstyrelsen ikke har kendskab til videnskabelige undersøgelser, der undersøger en interaktion mellem den pågældende præparatkombination, og heller ikke til kasuistiske beskrivelser af en mulig interaktion. Der kan også være tale om en kombination, hvor der ikke kan drages konklusioner på baggrund af nuværende viden.
Opdatering af databasens faglige indhold foregår via litteratursøgninger som leveres via Det Kongelige Bibliotek. Litteratursøgningerne er struktureret efter veldefinerede søgekriterier og bliver løbende evalueret. Endvidere foretages yderligere håndsøgning i referencelister som kvalitetssikring af litteratursøgningerne.
Databasen bliver opdateret løbende.
Lægemiddelstyrelsens enhed Regulatorisk & Generel Medicin står for opdatering og vedligehold af Interaktionsdatabasens indhold.
Vedligehold og opdatering af databasen foretages af den faglige arbejdsgruppe, som består af 1 akademisk medarbejder og 2 studerende.
Arbejdsgruppen samarbejder med en deltidsansat speciallæge i klinisk farmakologi omkring den kliniske vurdering af lægemiddelinteraktionerne.
Interaktionsdatabasen er et opslagsværktøj, der beskriver evidensbaserede interaktioner, det vil sige interaktioner, der er dokumenteret ved publicerede kliniske studier og/eller kasuistikker. Der vil således kunne forekomme uoverensstemmelse mellem andre opslagsværker, som er opbygget efter andre principper og evidenskriterier.
Der inkluderes kun interaktioner fra offentligt publicerede, peer-reviewed original interaktionslitteratur (kliniske studier udført på mennesker samt kasuistikker) publiceret i PubMed og Embase. Desuden er interaktioner hvor data er beskrevet i produktresuméer også medtaget. Det tilstræbes at databasen opdateres snarest efter publicering, men der kan forekomme forsinkelser.
Interaktionsdatabasen beskriver interaktioner for markedsførte lægemidler, naturlægemidler samt stærke vitaminer og mineraler. I interaktionsbeskrivelserne skelnes som udgangspunkt ikke mellem forskellige dispenseringsformer. For udvalgte lægemidler skelnes dog mellem dermatologiske og systemiske formuleringer. Handelsnavnene for stærke vitaminer og mineraler, naturlægemidler samt lægemidler som ikke figurerer på medicinpriser.dk (dvs. SAD præparater) kan ikke findes på interaktionsdatabasen.
Interaktionsdatabasen omhandler ikke kosttilskud, vacciner, parenteral ernæring, elektrolytvæsker, lægemidler uden systemisk effekt og priktest (ALK).
Ja, du kan slå både lægemidler, naturlægemidler, stærke vitaminer, mineraler og enkelte frugtjuice op.
Naturlægemidler er en særlig gruppe lægemidler, der typisk indeholder tørrede planter eller plantedele, udtræk af planter eller andre naturligt forekommende bestanddele. Naturlægemidler er i lovgivningen defineret som "lægemidler, hvis indholdsstoffer udelukkende er naturligt forekommende stoffer i koncentrationer, der ikke er væsentligt større end dem, hvori de forekommer i naturen". Naturlægemidler skal godkendes af Lægemiddelstyrelsen inden de må sælges.
Stærke vitaminer og mineraler er en gruppe lægemidler, hvis indholdsstoffer udelukkende er vitaminer og/eller mineraler, og hvor indholdet af vitamin eller mineral er væsentligt højere end det normale døgnbehov hos voksne mennesker. Stærke vitaminer og mineraler kan kun godkendes til at forebygge og helbrede såkaldte mangeltilstande (og altså ikke til at behandle sygdomme). Stærke vitaminer og mineraler må kun sælges i Danmark, hvis de er godkendt af Lægemiddelstyrelsen.
Ja, du kan søge på så mange lægemidler/indholdsstoffer, du ønsker samtidig. Det gør du ved at bruge søgeboksen til højre på forsiden med overskriften ”Søg på flere præparater i kombination”. Her kan du tilføje flere felter med knappen nederst. Hvis du søger på kombinationer med mere end to slags lægemidler/indholdsstoffer, skal du være opmærksom på, at du ikke kun får ét resultat, men et antal 1+1 kombinationer. Et eksempel: Hvis du søger på samtidig brug af en p-pille, et blodtrykssænkende lægemiddel og et sovemiddel, får du 3 mulige resultater:
A: kombinationen af p-pille og blodtrykssænkende lægemiddel
B: kombinationen af p-pille og sovemiddel
C: kombinationen af blodtrykssænkende lægemiddel og sovemiddel
Du får de parvise kombinationer, der er videnskabeligt undersøgt.
Nej, du skal ikke angive dosis (500mg paracetamol) eller interval (2xdaglig), når du skal søge på et præparat eller indholdsstof. Det er kun selve præparatnavnet eller navnet på indholdsstoffet, du skal skrive. Vælg eventuelt bare navnet fra listen.
Det er desværre sådan, at der indtil videre kun kan søges på indholdsstof, når det gælder naturlægemidler.
Dette sker, når du søger på et kombinationspræparat. Når du søger på et kombinationspræparat, får du præsenteret et resultat for hvert af disse indholdsstoffer.
Indholdet i databasen er resultatet af grundige vurderinger af videnskabelige artikler og konklusioner fra humane forsøg. Hvis du kun får én interaktion på trods af, at du har indtastet flere præparater eller indholdsstoffer, skyldes det, at der endnu ikke er beskrevet (eller fundet) interaktioner af de andre indholdsstoffer i den videnskabelige litteratur.
På Lægemiddelstyrelsens hjemmeside, og i månedsbladet Rationel Farmakoterapi, juni 2015.
|
|
Lægemiddelstyrelsen
Axel Heides Gade 1
2300 København S
Tlf.nr 44 88 95 95
|
|
|
|
|
Interaktionsoplysninger
|
|
|
|
|
|
|
1. Præparat: Marevan - Aktivt indholdsstof: warfarin |
|
|
|
Interaktionsoplysninger for rifampicin og warfarin |
|
Der kan være behov for betydeligt øget warfarindosis. Såfremt warfarin og rifampicin kombineres er det afgørende at INR monitoreres tæt. Dette er særligt vigtigt når kombinationsbehandlingen indledes og stoppes.
Rifampicin nedsætter effekten af warfarin betydeligt ved at øge dets omsætning via induktion af leverenzymer.
udtalt
veldokumenteret
vitamin K antagonister, perorale phenprocoumon, warfarin tuberkulostatika, rifamyciner rifabutin, rifampicin
Rifampicin nedsætter effekten af warfarin, idet det i studier er set, at clearence for warfarin stiger med en faktor 2 ved kombinationsbehandling pga. enzyminduktion i leveren. Både rifampicin og rifabutin inducerer CYP3A4. Rifampicin er dog en stærkere inducer.
Der er i litteraturen ikke lokaliseret studier/kasuistikker omhandlende interaktioner med warfarin/phenprocoumon og rifabutin. Interaktioner gældende for warfarin og rifampicin forventes dog også at gælde for phenprocoumon og rifabutin.
Litteraturgennemgang - Vis
Warfarin og rifampicin Heimark LD, Gibaldi M et al, 1987; O'Reilly RA1974; O'Reilly RA1975 viser hos raske forsøgspersoner, at rifampicin nedsætter den antikoagulatoriske effekt af warfarin ved en 3x øgning af clearence for R-warfarin, og en dobbelt øgning af clearence for S-warfarin. Desuden er der observeret signifikante stigninger i protrombintid og signifikante reduktioner af plasma warfarin koncentrationen. Denne øgning af clearence kan medføre, at patienter i kombinationsbehandling med warfarin og rifampicin opnår en ufuldstændig antikoagulansbehandling, da effekten af warfarin nedsættes så kraftigt. Derudover er der i litteraturen fundet 6 case-reports Self TH og Mann RB1975; Romankiewicz JA og Ehrman M1975; Fox P1982; Almog S, Martinowitz U et al, 1988, Tong EY, Kowalski M et al, 2014a, Martins MAP, Reis AMM et al, 2013 (over sygdomsforløb ved samtidig behandling med warfarin og rifampicin) der beskriver en formodet interaktion mellem warfarin og rifampicin på grundlag af observerede ændringer i protrombintid hos patienter i behandling med warfarin og rifampicin. I litteraturen konstateres, at ved ophør med rifampicin behandling stiger protrombintiden, og øger dermed risikoen for, at patienterne kan dø af blødninger. Ifølge litteraturen Strayhorn VA, Baciewicz AM et al, 1997; Lee CR og Thrasher KA, 2001 omsættes warfarin i CYP2 C9 som rifampicin er en stærk inducer af, hvilket forstærker formodningen om, at der er en interaktion mellem warfarin og rifampicin.
Held H, Dtsch Med Wochenschr, 1979, 104:1311-1314; [Interaction of rifampicin with phenprocoumon (author's transl)] Prothrombin time and plasma phenprocoumon levels were serially controlled, at short intervals, in three tubercular patients receiving both tuberculostatic drugs and phenprocoumon. The required phenprocoumon dose was continuously adapted to the prothrombin time values. During and after treatment with rifampicin optimal levels of prothrombin time were difficult or even impossible to achieve in two of the three patients. This confirms the known loss of effectiveness of the coumarins induced by rifampicin. This action has a slower onset and disappears more gradually than after acenocoumarol or warfarin. It is, therefore, likely that these two latter drugs are more suitable in patients treated with rifampicin than phenprocoumon Almog S;Martinowitz U;Halkin H;Bank HZ;Farfel Z, South Med J, 1988, 81:1304-1306; Complex interaction of rifampin and warfarin Rifampin is known to lower plasma warfarin concentrations by increasing the rate of warfarin clearance. We have described a patient in whom an additional potentiating influence on warfarin effect was observed during treatment with rifampin and isoniazid. After cessation of rifampin and isoniazid, prothrombin time was maintained within the same range by a 50% reduction of warfarin doses, despite a twofold rise in the plasma warfarin concentration. This rise in warfarin concentrations can be explained by the known mechanism by which rifampin increases warfarin clearance. After cessation of rifampin, warfarin fractional clearance decreased from 15.2 to 4.2 ml/min; however, the unchanged prothrombin time in the face of the increased warfarin concentration can be explained only by the removal of a potentiating effect that had been present during the coadministration of rifampin and isoniazid. It is likely that rifampin is responsible for this additional potentiating interaction, probably not through a change in warfarin binding, but through a differential effect on warfarin stereoisomer metabolism or through an altered dynamic effect. The role of isoniazid in this interaction cannot be completely ruled out Lee CR;Thrasher KA, Pharmacotherapy, 2001, 21:1240-1246; Difficulties in anticoagulation management during coadministration of warfarin and rifampin The clinical significance of rifampin's induction of warfarin metabolism is well documented, but no published studies or case reports have quantified this interaction with respect to the international normalized ratio (INR). A patient receiving concomitant rifampin and warfarin to treat a mycobacterial infection and intraventricular thrombus, respectively, underwent routine INR testing at a pharmacist-managed anticoagulation clinic to assess his anticoagulation regimen. A 233% increase in warfarin dosage over 4 months proved insufficient to attain a therapeutic INR during long-term rifampin therapy More aggressive titration of the warfarin dosage was needed. In addition, a gradual 70% reduction in warfarin dosage over 4-5 weeks was necessary to maintain a therapeutic INR after rifampin discontinuation, demonstrating the clinically significant offset of this drug interaction. Extensive changes in warfarin dosage are required to attain and maintain a therapeutic INR during the initiation, maintenance, and discontinuation of rifampin Frymoyer A;Shugarts S;Browne M;Wu AH;Frassetto L;Benet LZ, Clin Pharmacol Ther, 2010, 88:540-547; Effect of single-dose rifampin on the pharmacokinetics of warfarin in healthy volunteers Based on in vitro rat and human hepatocyte uptake studies showing inhibition of warfarin uptake in the presence of the nonspecific organic anion-transporting polypeptide (OATP) inhibitor rifampin, a clinical study was conducted in 10 healthy volunteers to examine the in vivo relevance of OATP hepatic uptake on the pharmacokinetics of warfarin. In a randomized, single-dose, two-period, crossover design, subjects received a 7.5-mg dose of warfarin, either alone or immediately following a 600-mg intravenous dose of rifampin. Rifampin did not significantly alter the R- or S-warfarin area under the concentration-time curves (AUCs) from 0 to 12 h (period of hepatic OATP inhibition by rifampin) or the maximum plasma concentration (C(max)) value. AUC(0-infinity) was decreased on days rifampin was administered, for both R-warfarin (25% reduction; P < 0.001) and S-warfarin (15% reduction; P < 0.05). No differences were seen in the area under the international normalized ratio (INR)-time curve. Our study suggests that hepatic uptake via OATPs may not be clinically important in the pharmacokinetics of warfarin Tong EY;Kowalski M;Yip GS;Dooley MJ, Med J Aust, 2014, a, 200:345-346; Impact of drug interactions when medications are stopped: the often forgotten risks Krajewski KC, J Clin Pharmacol, 2010, 50:710-713; Inability to achieve a therapeutic INR value while on concurrent warfarin and rifampin Boekhout-Mussert RJ;Bieger R;van Brummelen P;Lemkes HH, JAMA, 1974, 229:1903-1904; Inhibition by rifampin of the anticoagulant effect of phenprocoumon O'Reilly RA, Ann Intern Med, 1975, 83:506-508; Interaction of chronic daily warfarin therapy and rifampin To evaluate the interaction between the antibiotic rifampin and the anticoagulant warfarin during chronic therapy, eight normal subjects were given daily doses of warfarin for 21 days to achieve therapeutic hypoprothrombinemia. Daily blood samples were analyzed for one-stage prothrombin activity and for warfarin content spectrophotometrically and chromatographically. One month later, the same warfarin dose was repeated plus rifampin, 600 mg a day orally. For the last 10 days of every experiment, there was a highly significant lessening of both the hypoprothrombinemic effect (P less than 0.001) and the blood levels of warfarin (P less than 0.001). No significant difference in the warfarin levels was found between the spectrophotometric and chromatographic methods. It is concluded that rifampin markedly decreases the hypoprothrombinemic effect of warfarin during long-term therapy by enhancing its elimination from plasma. This conclusion was reinforced by finding increased amounts of warfarin metabolites in urine and stool Self TH;Mann RB, Chest, 1975, 67:490-491; Interaction of rifampin and warfarin A 72-year-old man who had been taking rifampin daily for several months was concurrently administered warfarin daily for ten weeks. During this period, the prothrombin time (PT) rose remarkably little as the dosage of warfarin was increased. With difficulty, satisfactory anticoagulation was achieved by giving warfarin 20 mg daily. On discontinuation of rifampin therapy, the PT increased significantly, and subsequent stabilization of the PT within therapeutic range required treatment with warfarin 7.5 mg daily O'Reilly RA, Ann Intern Med, 1974, c, 81:337-340; Interaction of sodium warfarin and rifampin. Studies in man To evaluate the mechanism of the decrease in the hypoprothrombinemia of warfarin therapy induced by rifampin, single doses of warfarin were administred orally as well as intravenously to 10 normal subjects. Rifampin therapy in the ususal dosage, 600 mg a day orally, was started 3 days before the warfarin dose and continued for the duration of the hypoprothrombinemia. We found a highly significant decrease in both the mean area of the one-stage prothrombin time ( P < 0,001), in comparison with the effects of warfarin alone administred by the same route. These data rule out any significant effect of rifampin on the gastrointestinal absorption of the anticoagulant and suggest that the antibiotic enhances the elimination of warfarin from the body. Niemi M;Backman JT;Fromm MF;Neuvonen PJ;Kivisto KT, Clin Pharmacokinet, 2003, 42:819-850; Pharmacokinetic interactions with rifampicin : clinical relevance The antituberculosis drug rifampicin (rifampin) induces a number of drug-metabolising enzymes, having the greatest effects on the expression of cytochrome P450 (CYP) 3A4 in the liver and in the small intestine. In addition, rifampicin induces some drug transporter proteins, such as intestinal and hepatic P-glycoprotein. Full induction of drug-metabolising enzymes is reached in about 1 week after starting rifampicin treatment and the induction dissipates in roughly 2 weeks after discontinuing rifampicin. Rifampicin has its greatest effects on the pharmacokinetics of orally administered drugs that are metabolised by CYP3A4 and/or are transported by P-glycoprotein. Thus, for example, oral midazolam, triazolam, simvastatin, verapamil and most dihydropyridine calcium channel antagonists are ineffective during rifampicin treatment. The plasma concentrations of several anti-infectives, such as the antimycotics itraconazole and ketoconazole and the HIV protease inhibitors indinavir, nelfinavir and saquinavir, are also greatly reduced by rifampicin. The use of rifampicin with these HIV protease inhibitors is contraindicated to avoid treatment failures. Rifampicin can cause acute transplant rejection in patients treated with immunosuppressive drugs, such as cyclosporin. In addition, rifampicin reduces the plasma concentrations of methadone, leading to symptoms of opioid withdrawal in most patients. Rifampicin also induces CYP2C-mediated metabolism and thus reduces the plasma concentrations of, for example, the CYP2C9 substrate (S)-warfarin and the sulfonylurea antidiabetic drugs. In addition, rifampicin can reduce the plasma concentrations of drugs that are not metabolised (e.g. digoxin) by inducing drug transporters such as P-glycoprotein. Thus, the effects of rifampicin on drug metabolism and transport are broad and of established clinical significance. Potential drug interactions should be considered whenever beginning or discontinuing rifampicin treatment. It is particularly important to remember that the concentrations of many of the other drugs used by the patient will increase when rifampicin is discontinued as the induction starts to wear off Martins MAP;Reis AMM;Sales MF;Nobre V;Ribeiro DD;Rocha MOC;Ribeiro ALP, Tomt indhold, 2013, 14; Rifampicin-warfarin interaction leading to macroscopic hematuria: A case report and review of the literature Background: Rifampicin remains one of the first-line drugs used in tuberculosis therapy. This drugs potential to induce the hepatic cytochrome P450 oxidative enzyme system increases the risk of drug-drug interactions. Thus, although the presence of comorbidities typically necessitates the use of multiple drugs, the co-administration of rifampicin and warfarin may lead to adverse drug events. We report a bleeding episode after termination of the co-administration of rifampicin and warfarin and detail the challenges related to international normalized ratio (INR) monitoring.Case presentation: A 59-year-old Brazilian woman chronically treated with warfarin for atrial fibrillation (therapeutic INR range: 2.0-3.0) was referred to a multidisciplinary anticoagulation clinic at a university hospital. She showed anticoagulation resistance at the beginning of rifampicin therapy, as demonstrated by repeated subtherapeutic INR values. Three months of sequential increases in the warfarin dosage were necessary to reach a therapeutic INR, and frequent visits to the anticoagulation clinic were needed to educate the patient about her pharmacotherapy and to perform the warfarin dosage adjustments. The warfarin dosage also had to be doubled at the beginning of rifampicin therapy. However, four weeks after rifampicin discontinuation, an excessively high INR was observed (7.22), with three-day macroscopic hematuria and the need for an immediate reduction in the warfarin dosage. A therapeutic and stable INR was eventually attained at 50% of the warfarin dosage used by the patient during tuberculosis therapy.Conclusions: The present case exemplifies the influence of rifampicin therapy on warfarin dosage requirements and the increased risk of bleeding after rifampicin discontinuation. Additionally, this case highlights the need for warfarin weekly monitoring after stopping rifampicin until the maintenance dose of warfarin has decreased to the amount administered before rifampicin use. In particular, patients with cardiovascular diseases and active tuberculosis represent a group with a substantial risk of drug-drug interactions. Learning how to predict and monitor drug-drug interactions may help reduce the incidence of clinically significant adverse drug events. 2013 Martins et al.; licensee BioMed Central Ltd Romankiewicz JA;Ehrman M, Ann Intern Med, 1975, a, 82:224-225; Rifampin and warfarin: a drug interaction The drug interaction between warfarin and rifampin is not well known. Rifampin has been reported to increase the warfarin requirements in human subjects ingesting these agents simultaneously. The concomitant administration of rifampin and warfarin resulted in the need for an unusually high maintenance dose of warfarin (20 mg per day) in order to produce a therapeutic effect. Withdrawal of rifampin decreased the warfarin requirement by 50%. This effect may be mediated by the ability of rifampin to induce microsomal enzymes and, thus, the catabolism of warfarin. The effect of rifampin on the warfarin requirement of our patient appeared to be maximal 5 to 7 days after the initiation of rifampin and extended a similar length of time after rifampin withdrawal. This interaction appears to be clinically significant Heimark LD;Gibaldi M;Trager WF;O'Reilly RA;Goulart DA, Clin Pharmacol Ther, 1987, 42:388-394; The mechanism of the warfarin-rifampin drug interaction in humans The mechanism of the drug interaction in humans between warfarin and rifampin was investigated by monitoring the elimination kinetics and metabolic disposition of a single oral dose of pseudoracemic warfarin by GC/MS. The decrease in hypoprothrombinemia observed with concomitant administration of therapeutic doses of rifampin was accompanied by a substantial decrease in the elimination half-lives of both warfarin enantiomers. Rifampin increased the clearance of (R)-warfarin threefold and the clearance of (S)-warfarin twofold. The excretion profiles for warfarin and its metabolites in urine and feces were similar for both control and treated subjects with the exception that 4´-hydroxywarfarin (stereoselective for the (S)-enantiomer) was observed when rifampin was administered. 4´-Hydroxywarfarin is a metabolite of the drug hitherto undetected in vivo in humans. Based on formation clearance values estimated for 6-, 7-, and 8-hydroxywarfarin, rifampin appears to increase the clearance of the parent drug by induction of the cytochrome P-450 isozyme(s) responsible for aromatic hydroxylation Kim KY;Epplen K;Foruhari F;Alexandropoulos H, Prog Cardiovasc Nurs , 2007, 22:97-100; Update on the interaction of rifampin and warfarin A 79-year-old man with a history of deep vein thrombosis and pulmonary embolism received anticoagulation therapy with warfarin 5 mg daily for 8 months. He was diagnosed with osteomyelitis and underwent partial metatarsal resection of his right foot. After surgery, antibiotics were initiated, including ertapenem sodium 1 g intravenously every 24 hours, vancomycin 1400 mg intravenously every 24 hours, and rifampin 300 mg by mouth twice daily. Achieving a therapeutic level of anticoagulation was difficult despite escalating doses of warfarin, because of the interaction with rifampin. A 5- to 6-fold increase in warfarin dose was prescribed to reach therapeutic international normalized ratios (INRs), but even these increases were insufficient to maintain his INR in the therapeutic range. After rifampin was discontinued, warfarin doses were gradually reduced over the next 2 months. When concurrent warfarin-rifampin therapy is necessary, vigilant monitoring is imperative and significant increases in warfarin doses are likely Fox P, Med J Aust, 1982, 1:60; Warfarin-rifampicin interaction Kasuistik omhandlende tre patient i kombinationsbehandling med warfarin og rifampicin.Dosis og mµnger ikke angivet i artiklen. Resultatet var en to eller tredobbelt stigning af warfarin dosis.
|
|
|
|
|
|