|
Klik på et bogstav for at se de begreber, der er forklaringer til.
- ACE-hæmmere: Angiotensin Converting Enzyme hæmmere. ACE-hæmmere nedsætter aktiviteten af renin-angiotensin-aldosteron-systemet ved at hæmme omdannelsen af angiotensin I til II, hvorved universel vasodilatation uden sympatikusaktivering indtræder og medfører fald i blodtrykket. Anvendes typisk mod forhøjet blodtryk og hjerteinsufficiens.
- Antacida: Stoffer der neutraliserer syre produceret i mavesækken. Eller: Syreneutraliserende stoffer, der medfører neutralisering af mavesækkens pH.
- AUC: Area under the curve. Det grafiske areal under en plasmakoncentrations-tids-kurve for et lægemiddel. AUC bruges til at beskrive, hvordan kroppen eksponeres for et givent lægemiddel og anvendes til at estimere biotilgængeligheden og clearence.
- BID: Medicinsk forkortelse for bis in die = to gange dagligt.
- Biotilgængelighed, F: Den del af et oralt administreret lægemiddel, der i forhold til en intravenøs dosis når det systemiske kredsløb. Omfatter også den hastighed, hvormed dette sker. Biotilgængelighed omfatter både absorptionen over tarmvæggen (absorptionen sensu strictiori) og en evt. førstepassagemetabolisme.
- Bredspektret antibiotika: Antibiotika med virkning på et bredt spektrum af mikroorganismer, i modsætning til smalspektrede antibiotika, der kun er virksomme over for specifikke typer af mikroorganismer.
- Clearance (Cl): Forholdet mellem et lægemiddels (eller andet stofs) eliminationshastighed (mængde per tidsenhed) og dets koncentration i plasma (eller blod).
Clearance er konstant, dvs. koncentrations-uafhængig, for stoffer, der elimineres efter en 1. ordens-reaktion. Clearance bestemmer sammen med fordelingsrummet halveringstiden. Clearance fra forskellige eliminationsorganer er additiv.
- Cmax: Den maksimale koncentration i plasma, der opnås efter lægemiddelindgift.
Ved i.v. indgift er Cmax lig Co, mens Cmax efter peroral indgift oftest først opnås efter 1-2 timer (tmax).
- CYP P450: Cytochrom-P450. Enzymsystem, som metaboliserer adskillige lægemidler via oxidering.
Oxidering udgør den kvantitativt dominerende eliminationsvej for lægemidler. CYP-enzymerne forekommer i særlig høj koncentration i leveren.
- Fald i clearance: Lægemidlet tager længere tid at få renset ud af kroppen.
- Halveringstid, t1/2: Den tid, det tager organismen (efter fordeling) at eliminere halvdelen af den tilbageværende mængde lægemiddel i kroppen.
Størrelsen er konstant og koncentrationsuafhængig for lægemidler med 1. ordens-elimination.
- Hepatisk: Vedr. leveren.
- Hypertension: Forhøjet blodtryk.
- Hypoglykæmi: Lavt blodsukker. Symptomer optræder ofte ved blodsukker lavere end 2,5 mmol/L.
- Hypotension: Lavt blodtryk.
- Hypothyreose: Nedsat funktion af skjoldbruskkirtlen som fører til nedsat dannelse af hormon (thyroxin) og dermed for lavt stofskifte.
- Inducerende lægemiddel: Når et lægemiddel forårsager øget omsætning af et andet lægemiddel via induktion af f.eks. CYP450.
- Induktion: Øget omsætning af et lægemiddel via induktion af f.eks. CYP450.
- INR: International normalized ratio. INR er en standardiseringsmetode til sammenligning af koagulationstider (protrombintider, PT). INR er således et mål for blodets evne til at koagulere.
INR har til formål at minimere forskellene mellem tromboplastinreagenser ved hjælp af en kalibreringsproces, hvor alle kommercielle tromboplastiner sammenlignes med et internationalt referencemateriale. INR beregnes således: INR=((Patient PT)/(Middel normal PT))^ISI , og fortæller dermed hvor lang koagulationstiden er i forhold til den normale koagulationstid.
- ISI: International Sensitivity Index. Protrombintid målt med forskellige tromboplastiner kan ikke sammenlignes direkte med hinanden, f.eks. fordi sensitiviteten over for koagulationsfaktorer kan variere. For at få koagulationstider, der er så sammenlignelige som muligt, godkendte Verdenssundhedsorganisationen (WHO) i 1983 en standard reference-tromboplastin. Alle producenter af tromboplastin skal kalibrere deres reagens over for WHOs standard. Den fundne værdi betegnes International Sensitivity Index (ISI), og bruges til at beregne INR.
- Iskæmi: Ophævet eller nedsat blodforsyning af et væv i forhold til dets behov.
- Isoenzymer: Forskellige udtryksformer for et enzym. Opstår pga. af forskellige allelle gener. Eksempler ses inden for det lægemiddelomsættende system CYP450, hvor isoenzymer f.eks. er 2D6, 3A4 og 2C9.
- Kasuistik: I lægevidenskab en offentliggjort beskrivelse af et enkelt eller få sygdomstilfælde (casus (lat.): ”tilfælde, sag”).
- Lipidsænkende lægemidler: Lægemidler, der sænker visse af blodets fedtstoffer – kolesterolsænkende.
- Metabolisme: Metabolisme eller stofskifte er en generel betegnelse for den biokemiske omsætning af kemiske forbindelser i den levende organisme og dens celler. Bruges synonymt med biotransformation.
- P-gp: Permeability glycoprotein. P-gp er et cellemembran-protein, som er tilstede i epithelceller i bl.a. tarm, lever og nyrer, hvor det transporterer fremmede substanser fra blodet og ud i hhv. tarmen, galdegange og nyretubuli.
- Plasma: Plasma er den fraktion af blodet, der ikke indeholder celler. Plasma indeholder forskellige næringsstoffer, hormoner, antistoffer, koagulationsfaktorer og salte. 95% af plasma består af vand.
- PO: Per os. Via munden.
- PN medicinering: Pro re nata medicinering. Medicin, der gives efter behov.
- PT: Protrombintid. Tiden, det tager plasma at koagulere, efter tilsætning af tromboplastin (også kaldet tissue factor). Protrombintiden bruges til at vurdere blodets koagulationsevne, og anvendes især til monitorering af antikoagulationsbehandling.
- qd: Quaque die. Hver dag.
- QID: Quater in die. Fire gange dagligt.
- Renal: (af lat. renalis), vedr. nyrerne.
- Respirationsdepression: Respirationsdepression (også kaldet hypoventilation) er når frekvensen eller dybden af respirationen er utiltrækkelig til at opretholde den nødvendige gasudveksling i lungerne.
- Serotonergt syndrom: Et symptomkompleks, der skyldes overstimulering i centralnervesystemet med serotonergt aktive substanser. Symptomerne er muskelrykninger, skælven, kvalme, diarré, sved og forvirring.
- Serum: Plasma uden koagulationsfaktorer.
- SID: Semel in die. Én gang dagligt.
- SmPC: SmPC står for Summary of Product Characteristics, og er det engelske udtryk for produktresumé.
- TID: Ter in die. Tre gange dagligt.
- tmax: Det tidspunkt, hvor den maksimale plasmakoncentration af et lægemiddel indtræder. Des hurtigere absorptionshastighed, des mindre tmax.
- Total clearance: Summen af hepatisk og renal clearance. I hvilken grad disse fraktioner bidrager afhænger af, om lægemidlet primært udskilles renalt eller også undergår fase I (f.eks. via CYP) og fase II (f.eks. glukuronidering) biotransformation i leveren.
- UGT: Uridine 5'-diphospho-glucuronosyltransferase, eller UDP- glucuronosyltransferase. Glucuronyltransferaser er enzymer, som foretager konjugering (glucuronidering) af mange lægemidler og lægemiddelmetabolitter, hvorved de omdannes til stoffer, der er lettere at udskille.
- Vasodilatation: Udvidelse af kar.
- Vasokonstriktion: Sammentrækning af kar.
|
|
Formålet med Interaktionsdatabasen er at gøre behandlingen med lægemidler mere effektiv og sikker, og fremme kvaliteten i patientbehandlingen, herunder bidrage til rationel farmakoterapi. Det har været til hensigt at udvikle et redskab, der er let at anvende i den kliniske hverdag og, hvor der på højt fagligt niveau er skabt konsensus om rekommandationer og beskrivelser af interaktioner mellem lægemidler.
Interaktionsdatabasens primære evidensgrundlag er offentligt publicerede, peer-reviewed original interaktionslitteratur (kliniske studier udført på mennesker og kasuistikker) publiceret i PubMed og Embase.
Der vil således kunne forekomme uoverensstemmelse mellem andre opslagsværker, som er opbygget efter andre principper og evidenskriterier.
|
|
Etableringen af Interaktionsdatabasen var et fælles projekt mellem Danmarks Apotekerforening, Den Almindelige Danske Lægeforening, Dansk Lægemiddel Information A/S og Institut for Rationel Farmakoterapi. En projektleder og 2 farmaceuter stod for opbygningen af databasen bistået af et fagligt videnskabeligt udvalg. Desuden har der været tilknyttet eksperter indenfor forskellige fagområder. Efter en årrække under Sundhedsstyrelsen overtog Lægemiddelstyrelsen i 2015 driften og vedligeholdelsen af databasen.
|
|
Vær opmærksom på, at alle anbefalinger på Interaktionsdatabasen.dk er vejledende.
Hjemmesiden giver desuden ikke oplysninger om bivirkninger ved hvert enkelt præparat. Her henviser vi til indlægssedlen i det enkelte præparat eller til Lægemiddelstyrelsens produktresuméer.
Der kan forekomme bivirkninger, du ikke kan finde informationer om her. Dem vil vi opfordre dig til at indberette til Lægemiddelstyrelsen. Det kan du gøre på:
|
|
I denne database er lægemiddelinteraktion defineret som en ændring i enten farmakodynamikken og/eller farmakokinetikken af et lægemiddel forårsaget af samtidig behandling med et andet lægemiddel.
Interaktionsdatabasen medtager farmakodynamiske interaktioner, der ikke er umiddelbart indlysende additive (fx med forskellig virkningsmekanisme), og som kan have væsentlig klinisk betydning.
Andre faktorer, som interagerer med eller ændrer lægemiddelvirkningen så som næringsmidler (f.eks. fødemidler og kosttilskud) og nydelsesmidler (f.eks. alkohol og tobak), er ikke medtaget. Dog er medtaget lægemiddelinteraktioner med grapefrugtjuice, tranebærjuice og visse naturlægemidler.
Interaktionsdatabasens primære evidensgrundlag er offentligt publicerede, peer-reviewed original interaktionslitteratur (kliniske studier udført på mennesker samt kasuistikker) publiceret i PubMed og Embase. Desuden er interaktioner hvor data er beskrevet i produktresuméer medtaget.
I Interaktionsdatabasen findes fem forskellige symboler:
- Det røde symbol (tommelfingeren, der peger nedad) betyder, at den pågældende præparatkombination bør undgås. Denne anbefaling bliver givet i tilfælde hvor det vurderes, at den kliniske betydning er udtalt, og hvor dosisjustering ikke er mulig, eller hvis der er ligeværdige alternativer til et eller begge af de interagerende stoffer. Det røde symbol vælges også i tilfælde, hvor der vurderes at være ringe dokumenteret effekt af et eller begge stoffer, (hvor anvendelse derfor ikke findes strengt nødvendig), f.eks. for visse naturlægemidler.
- Det gule symbol (den løftede pegefinger) betyder, at kombinationen kan anvendes under visse forholdsregler. Denne anbefaling gives i tilfælde, hvor det vurderes, at den kliniske betydning er moderat til udtalt, samtidig med at den negative kliniske effekt af interaktionen kan modvirkes, enten gennem ned- eller opjustering af dosis, eller ved at forskyde indtagelsestidspunktet for det ene præparat. Anbefalingen gives også, hvis det vurderes, at kombinationen kan anvendes under forudsætning af øget opmærksomhed på effekt og/eller bivirkninger.
- Det grønne symbol (tommelfingeren, der peger opad) betyder, at kombinationen kan anvendes. Denne anbefaling gives i tilfælde, hvor det vurderes, at den kliniske betydning er uvæsentlig eller ikke tilstede.
- Det blå symbol (udråbstegnet) fremkommer i tilfælde, hvor der søges på et specifikt præparat eller en præparatkombination, som ikke findes beskrevet i Interaktionsdatabasen, men hvor der findes andre beskrevne interaktioner mellem stoffer i stofgruppen, som muligvis kan være relevante for søgningen.
- Det grå symbol (spørgsmålstegnet) fremkommer i tilfælde, hvor der er søgt på et præparat eller en præparatkombination, som (endnu) ikke er beskrevet i Interaktionsdatabasen, og hvor der heller ikke findes beskrivelser af andre præparatkombinationer mellem de to stofgrupper. En manglende beskrivelse er ensbetydende med, at Lægemiddelstyrelsen ikke har kendskab til videnskabelige undersøgelser, der undersøger en interaktion mellem den pågældende præparatkombination, og heller ikke til kasuistiske beskrivelser af en mulig interaktion. Der kan også være tale om en kombination, hvor der ikke kan drages konklusioner på baggrund af nuværende viden.
Opdatering af databasens faglige indhold foregår via litteratursøgninger som leveres via Det Kongelige Bibliotek. Litteratursøgningerne er struktureret efter veldefinerede søgekriterier og bliver løbende evalueret. Endvidere foretages yderligere håndsøgning i referencelister som kvalitetssikring af litteratursøgningerne.
Databasen bliver opdateret løbende.
Lægemiddelstyrelsens enhed Regulatorisk & Generel Medicin står for opdatering og vedligehold af Interaktionsdatabasens indhold.
Vedligehold og opdatering af databasen foretages af den faglige arbejdsgruppe, som består af 1 akademisk medarbejder og 2 studerende.
Arbejdsgruppen samarbejder med en deltidsansat speciallæge i klinisk farmakologi omkring den kliniske vurdering af lægemiddelinteraktionerne.
Interaktionsdatabasen er et opslagsværktøj, der beskriver evidensbaserede interaktioner, det vil sige interaktioner, der er dokumenteret ved publicerede kliniske studier og/eller kasuistikker. Der vil således kunne forekomme uoverensstemmelse mellem andre opslagsværker, som er opbygget efter andre principper og evidenskriterier.
Der inkluderes kun interaktioner fra offentligt publicerede, peer-reviewed original interaktionslitteratur (kliniske studier udført på mennesker samt kasuistikker) publiceret i PubMed og Embase. Desuden er interaktioner hvor data er beskrevet i produktresuméer også medtaget. Det tilstræbes at databasen opdateres snarest efter publicering, men der kan forekomme forsinkelser.
Interaktionsdatabasen beskriver interaktioner for markedsførte lægemidler, naturlægemidler samt stærke vitaminer og mineraler. I interaktionsbeskrivelserne skelnes som udgangspunkt ikke mellem forskellige dispenseringsformer. For udvalgte lægemidler skelnes dog mellem dermatologiske og systemiske formuleringer. Handelsnavnene for stærke vitaminer og mineraler, naturlægemidler samt lægemidler som ikke figurerer på medicinpriser.dk (dvs. SAD præparater) kan ikke findes på interaktionsdatabasen.
Interaktionsdatabasen omhandler ikke kosttilskud, vacciner, parenteral ernæring, elektrolytvæsker, lægemidler uden systemisk effekt og priktest (ALK).
Ja, du kan slå både lægemidler, naturlægemidler, stærke vitaminer, mineraler og enkelte frugtjuice op.
Naturlægemidler er en særlig gruppe lægemidler, der typisk indeholder tørrede planter eller plantedele, udtræk af planter eller andre naturligt forekommende bestanddele. Naturlægemidler er i lovgivningen defineret som "lægemidler, hvis indholdsstoffer udelukkende er naturligt forekommende stoffer i koncentrationer, der ikke er væsentligt større end dem, hvori de forekommer i naturen". Naturlægemidler skal godkendes af Lægemiddelstyrelsen inden de må sælges.
Stærke vitaminer og mineraler er en gruppe lægemidler, hvis indholdsstoffer udelukkende er vitaminer og/eller mineraler, og hvor indholdet af vitamin eller mineral er væsentligt højere end det normale døgnbehov hos voksne mennesker. Stærke vitaminer og mineraler kan kun godkendes til at forebygge og helbrede såkaldte mangeltilstande (og altså ikke til at behandle sygdomme). Stærke vitaminer og mineraler må kun sælges i Danmark, hvis de er godkendt af Lægemiddelstyrelsen.
Ja, du kan søge på så mange lægemidler/indholdsstoffer, du ønsker samtidig. Det gør du ved at bruge søgeboksen til højre på forsiden med overskriften ”Søg på flere præparater i kombination”. Her kan du tilføje flere felter med knappen nederst. Hvis du søger på kombinationer med mere end to slags lægemidler/indholdsstoffer, skal du være opmærksom på, at du ikke kun får ét resultat, men et antal 1+1 kombinationer. Et eksempel: Hvis du søger på samtidig brug af en p-pille, et blodtrykssænkende lægemiddel og et sovemiddel, får du 3 mulige resultater:
A: kombinationen af p-pille og blodtrykssænkende lægemiddel
B: kombinationen af p-pille og sovemiddel
C: kombinationen af blodtrykssænkende lægemiddel og sovemiddel
Du får de parvise kombinationer, der er videnskabeligt undersøgt.
Nej, du skal ikke angive dosis (500mg paracetamol) eller interval (2xdaglig), når du skal søge på et præparat eller indholdsstof. Det er kun selve præparatnavnet eller navnet på indholdsstoffet, du skal skrive. Vælg eventuelt bare navnet fra listen.
Det er desværre sådan, at der indtil videre kun kan søges på indholdsstof, når det gælder naturlægemidler.
Dette sker, når du søger på et kombinationspræparat. Når du søger på et kombinationspræparat, får du præsenteret et resultat for hvert af disse indholdsstoffer.
Indholdet i databasen er resultatet af grundige vurderinger af videnskabelige artikler og konklusioner fra humane forsøg. Hvis du kun får én interaktion på trods af, at du har indtastet flere præparater eller indholdsstoffer, skyldes det, at der endnu ikke er beskrevet (eller fundet) interaktioner af de andre indholdsstoffer i den videnskabelige litteratur.
På Lægemiddelstyrelsens hjemmeside, og i månedsbladet Rationel Farmakoterapi, juni 2015.
|
|
Lægemiddelstyrelsen
Axel Heides Gade 1
2300 København S
Tlf.nr 44 88 95 95
|
|
|
|
|
Interaktionsoplysninger
|
|
|
|
|
|
|
1. Præparat: Marevan - Aktivt indholdsstof: warfarin |
|
|
|
Interaktionsoplysninger for dronedaron og warfarin |
|
Øget opmærksomhed på blødninger og tæt monitorering af INR efter opstart af dronedaron hos patienter, som tager vitamin K-antagonister i henhold til ordination.
Dronedaron forøgede niveauet af S-warfarin 1,2 gange og INR steg en faktor 1,07. Der sås ingen ændring af R-warfarin.
Klinisk signifikante INR-stigning (>5) er dog blevet observerede inden for den første uges kombinationsbehandling med dronedaron og orale antikoagulantia.
moderat
dokumenteret
anti-arytmika, klasse III amiodaron, dronedaron vitamin K antagonister, perorale phenprocoumon, warfarin
Der er i litteraturen ikke lokaliseret prospektive undersøgelser eller kasuistikker, som beskriver amiodarons eller dronedarons påvirkning af phenprocoumon. Dog formodes phenprocoumon at have samme interaktioner som warfarin.
Litteraturgennemgang - Vis
Warfarin og amiodaron Ved samtidig indgift af en enkeltdosis warfarin og flerdosis amiodaron hos 6 raske forsøgspersoner (O'Reilly RA, Trager WF et al, 1987) konstateres følgende ændringer i warfarins kinetik: AUC for S-warfarin steg med ca. 53% og clearance for S-warfarin faldt med 87%. Derudover sås øgning af halveringstiden for S-warfarin på ca. 40%. AUC for R-warfarin steg ca. 38%, clearance for R-warfarin clearance faldt med 50% samt øgning af halveringstiden for R-warfarin på ca. 37%. I et prospektivt studie (Heimark LD, Wienkers L et al, 1992) udført på 5 raske forsøgspersoner, og ved samtidig indgift af en enkeltdosis warfarin samt flerdosis amiodaron observeres stigning i AUC for S-warfarin med ca. 22% og fald i clearence med ca. 26%, mens halveringstiden for S-warfarin blev forlænget med ca. 24%. AUC for R-warfarin steg ca. 18%, og den tilsvarende clearance faldt med ca. 23%, og halveringstiden blev forlænget med ca. 24%. Ændringerne i warfarins kinetik er mindre hos Heimark LD, Wienkers L et al, 1992 end hos O'Reilly RA, Trager WF et al, 1987. Dette skyldes sandsynligvis, at dosis af warfarin og amiodaron er højere hos O'Reilly RA, Trager WF et al, 1987. Flere prospektive studier med patienter (Kerin NZ, Blevins RD et al, 1988; Almog S, Shafran N et al, 1985; Watt AH, Stephens MR et al, 1985) bekræfter desuden, at amiodaron potentierer warfarins effekt visende sig ved en stigning i 8 patienters protrombintid med 22%-108%, hvilket krævede en dosisreduktion med 25-50% (Kerin NZ, Blevins RD et al, 1988) og fald i warfarin-clearance med henholdsvis 44% og 55%, Almog S, Shafran N et al, 1985; Watt AH, Stephens MR et al, 1985. En retrospektiv kohort undersøgelse (Sanoski CA og Bauman JL, 2002) med 43 patienter i stabil warfarinbehandling, hvor amiodaronbehandling blev påbegyndt og fulgt et år frem, bekræfter ligeledes en kinetisk interaktion mellem warfarin og amiodaron. Effekten af interaktionen var størst efter 7 uger, idet det var nødvendigt at nedsætte dosis af warfarin med gennemsnitlig 44% ved samtidig behandling med amiodaron for at fastholde patienternes INR på mellem 2-3. I et retrospektivt studie over 80 uger med 70 patienter i kombinationsbehandling med warfarin og amiodaron findes en relative risiko på 1,37 for INR>5 i forhold til patienter, som kun var i warfarinbehandling. En INR over 5 forekom hyppigst i de første 12 uger af kombinationsbehandlingen, Lu Y, Won KA et al, 2008. Et retrospektivt studie med patienter, som på samme tid begyndte behandling med warfarin og amiodaron fandt, at flere patienter, som fik kombinationsbehandling, havde INR>2 i de første fem dage af kombinationsbehandlingen sammenlignet med kontrolgruppen, som kun fik warfarin, Edwin SB, Jennings DL et al, 2010. I et studie (Herman D, Locatelli I et al, 2006), hvor 54 patienter fik warfarin alene og en delgruppe på 6 patienter en kombinationsbehandling af warfarin og amiodaron max 200 mg/dag, sås ingen signifikant forskel på de farmakokinetiske parametre for warfarin mellem de 2 grupper. Adskillige kasuistikker beretter om blødninger eller stigning i INR ved kombinationsbehandling med amiodaron og warfarin, Bharat V og Mohanty B, 2000; Cheung B, Lam FM et al, 1996; Hamer A, Peter T et al, 1982; Rees A, Dalal JJ et al, 1981; Martinowitz U, Rabinovich J et al, 1981. Kasuistikker viser ligeledes, at 21 patienter oplevede forekomst af blødninger (hæmaturi, ecchymoser) eller stigning i INR ved kombinationsbehandling med amiodaron og warfarin, Plakogiannis R og Ginzburg R, 2007. Mekanisme: formentlig hæmning af warfarins omsætning i CYP2C9. Det er velkendt (Kurnik D, Loebstein R et al, 2004), at behandling med amiodaron kan give thyrotoxicose. Thyroide sygdomme (thyrotoxicose) kan påvirke patienternes warfarin følsomhed, derfor nødvendigt af reduktion af warfarindosis ved kombinationsbehandling med amiodaron. Hos 4 hjertepatienter (Kurnik D, Loebstein R et al, 2004; Woeber KA og Warner I, 1999) konstateres efter langtidsbehandling (> 2 år) med amiodaron og warfarin kraftige stigninger i patienternes INR, som skyldes amiodaron-induceret thyrotoxicose. For alle patienter resulterede dette i ophør med amiodaron behandling.
I en retrospektiv kohorteundersøgelse blev der undersøgt effekten af amiodaron på vedligeholdelsesdosis af warfarin blandt 866 patienter behandlet med warfarin for mindst 12 måneder på universitetshospitalet i Sao Paulo. Af de 866 patienter, tog 111 (12,8 %) amiodaron og warfarin samtidig, og 514 (59,4 %) nåede den terapeutiske måldosis. Warfarins vedligeholdelsesdosis var signifikant lavere hos patienter, der samtidig indtog amiodaron (23,8 ± 11,3 mg/ uge) sammenlignet med andre patienter ( 29,5 ± 14,3 mg/ uge; p<0,001). Patienter, der indtog amiodaron havde højere INR/ "current dose ratios" (0,83 ± 0,04 per mg) sammenlignet med patienter, der ikke havde fået amiodaron (0,71 ± 0,02 per mg, p=0,001). Samtidig brug af amiodaron påvirker warfarins vedligeholdelsesdosis, men er ikke forbundet med bivirkninger.Santos PCJL, Soares RAG et al, 2014
Warfarin og dronedaron Dronedaron (600 mg to gange daglig) forøgede niveauet af S-warfarin 1,2 gange uden ændring i R-warfarin, og kun en faktor 1,07-stigning i International Normalized Ratio (INR). Klinisk signifikante INR-stigninger (≥5), som regel inden for 1 uge efter opstart af dronedaron, blev imidlertid rapporteret hos patienter, som tog orale antikoagulantia, SPC for Multaq, 2012.
Watt AH;Stephens MR;Buss DC;Routledge PA, Br J Clin Pharmacol, 1985, 20:707-709; Amiodarone reduces plasma warfarin clearance in man Amiodarone is an effective antiarrhythmic agent whose use is associated with several drug interactions one of which is potentiation of the action of warfarin. The mechanism of this interaction has hitherto been unclear. We examined possible mechanisms in eight patients. Total plasma warfarin clearance was found to be reduced by amiodarone. No change was detected in the binding of warfarin to plasma proteins. No relationship was found between plasma amiodarone concentrations and the change in warfarin clearance Bharat V;Mohanty B, J Assoc Physicians India, 2000, 48:746-747; Bleeding complication during coumarin therapy due to amiodarone and azithromycin A patient with mechanical heart valves developed bleeding, after the introduction of amiodarone and azithromycin. Though the anticoagulant effect could be neutralized, the patient succumbed to heart failure. Any new drug prescribed to patients on anticoagulant must be assessed for its potential for interaction and warrants frequent prothrombin time testing Sanoski CA;Bauman JL, Chest, 2002, 121:19-23; Clinical observations with the amiodarone/warfarin interaction: dosing relationships with long-term therapy OBJECTIVES: The interaction between amiodarone and warfarin has only been described in patients being followed up for relatively short time periods. The objectives of this study were to characterize the interaction between these two agents in a clinical situation over a longer period of time in a larger cohort of patients, and to determine the relationship between the maintenance dose of amiodarone and the resultant need to adjust the dose of warfarin. DESIGN: This was an observational trial of a cohort of patients receiving a stable warfarin regimen in whom oral amiodarone was initiated. Patients received both amiodarone and warfarin for at least 1 year, and the dosage of warfarin was adjusted as clinically necessary to achieve an international normalized ratio of 2 to 3. Data from a total of 43 patients were analyzed. RESULTS: At baseline, prior to initiation of amiodarone, the warfarin dose was 5.2 +/- 2.6 mg/d. The magnitude of the interaction between these two agents peaked at 7 weeks, which resulted in a 44% mean maximum reduction in the warfarin dose. The warfarin dose inversely correlated with the maintenance dose of amiodarone (r(2) = 0.94, p < 0.005). Minor bleeding episodes occurred in five patients (12%). For patients receiving amiodarone maintenance doses of 400, 300, 200, or 100 mg/d, it is recommended that the daily warfarin dose be reduced by approximately 40%, 35%, 30%, or 25%, respectively. CONCLUSIONS: The magnitude of the amiodarone/warfarin interaction is highly dependent on the maintenance dose of amiodarone. This relationship can aid clinicians in adjusting the dose of warfarin patients receiving long-term amiodarone treatment Kurnik D;Loebstein R;Farfel Z;Ezra D;Halkin H;Olchovsky D, Medicine (Baltimore), 2004, a, 83:107-113; Complex drug-drug-disease interactions between amiodarone, warfarin, and the thyroid gland Many patients with cardiac arrhythmias require concomitant therapy with warfarin and amiodarone. Beyond the predictable pharmacokinetic drug-drug interaction requiring a significant warfarin dose reduction, the iodine-rich amiodarone affects the thyroid gland, causing overt hypothyroidism or thyrotoxicosis in 14%-18% of cases. In turn, thyroid disorders may affect warfarin sensitivity, with hypothyroidism and thyrotoxicosis resulting in increased or decreased warfarin requirements, respectively. We describe 3 patients on concomitant amiodarone and warfarin who developed amiodarone-induced thyrotoxicosis heralded by a significant decrease in warfarin requirements. We review the literature on the mechanisms of the complex drug-drug and drug-disease interactions within the thyroid gland, warfarin, and amiodarone triad. Given that significant thyroid disorders may be only mildly symptomatic and thus may escape clinical detection, we suggest that thyroid function should be tested in any patient with otherwise unexplained changes in warfarin dose requirements, particularly if concomitantly treated with amiodarone Rees A;Dalal JJ;Reid PG;Henderson AH;Lewis MJ, Br Med J (Clin Res Ed), 1981, 282:1756-1757; Dangers of amiodarone and anticoagulant treatment Cheung B;Lam FM;Kumana CR, BMJ, 1996, 312:107-108; Insidiously evolving, occult drug interaction involving warfarin and amiodarone Martinowitz U;Rabinovich J;Goldfarb D;Many A;Bank H, N Engl J Med, 1981, 304:671-672; Interaction between warfarin sodium and amiodarone Amiodarone, a benzofuran derivate, is used extensively as an antianginal and antiarrhytmic agent. It seems important to report our experience with an interaction between amiodarone and warfarin sodium because of danger inherent in the use of the drugs concomitantly. O'Reilly RA;Trager WF;Rettie AE;Goulart DA, Clin Pharmacol Ther, 1987, 42:290-294; Interaction of amiodarone with racemic warfarin and its separated enantiomorphs in humans To evaluate a stereoselective interaction for amiodarone and racemic warfarin, we performed a prospective study with its separated enantiomorphs. Single oral doses of racemic warfarin, 1.5 mg/kg, were administered to six normal subjects, with and without oral amiodarone, 400 mg daily, for the hypoprothrombinemic duration. Both the hypoprothrombinemia (P less than 0.001) and plasma warfarin concentrations (P less than 0.01) were significantly increased. The experiments were repeated separately with the R- and S-warfarin enantiomorphs. S-warfarin with amiodarone significantly increased both the hypoprothrombinemia (P less than 0.001) and plasma warfarin concentrations (P less than 0.01). R-warfarin with amiodarone significantly increased both the hypoprothrombinemia (P less than 0.001) and plasma warfarin concentrations (P less than 0.001). Thus amiodarone augmented the anticoagulant effect nonstereoselectively by reduced metabolic clearance of both warfarin enantiomorphs. Amiodarone and racemic warfarin can be a dangerous combination, particularly when either drug is added to a stabilized regimen of the other drug, unless the prothrombin times are monitored carefully Almog S;Shafran N;Halkin H;Weiss P;Farfel Z;Martinowitz U;Bank H, Eur J Clin Pharmacol, 1985, 28:257-261; Mechanism of warfarin potentiation by amiodarone: dose--and concentration--dependent inhibition of warfarin elimination Potentiation of the anticoagulant-effect of warfarin by amiodarone was studied in 30 patients. Thirteen received both drugs concurrently, and 17 received warfarin alone and the combination sequentially. Warfarin doses were adjusted to maintain the prothrombin time between 25-30% of control and its kinetics were compared to those in 20 control patients who received warfarin alone. Potentiation occurred in 28/30 patients, presenting as a 35%-65% reduction in the required dose of warfarin, and was correlated with the dose of amiodarone (r = 0.77, p less than 0.01). The free warfarin fraction was not affected by amiodarone (1.8% vs 1.6% in the controls). Warfarin clearance was lower in amiodarone-treated patients than in the controls (1.4 vs 3.1 ml/min, p less than 0.01) with similar plasma concentrations (1.5 vs 1.2 micrograms/ml) despite administration of lower doses (23.3 vs 39 mg/week respectively). The amiodarone concentration was significantly correlated with the warfarin concentrations independent of the effect of amiodarone on the dose of warfarin. Amiodarone hat no effect on prothrombin other than through its actions on the dose and plasma concentration of warfarin. The mechanism of the amiodarone-warfarin interaction is pharmacokinetic through dose - and concentration - dependent inhibition of warfarin elimination SPC for Multaq, Produktresume, 2012; Multaq (dronedaron), filmovertrukne tabletter Plakogiannis R;Ginzburg R, Journal of Pharmacy Practice, 2007, a, 20(6)::469-473; Possible amiodarone-warfarin interaction: A reemphasis on a potentially dangerous drug-drug interaction This article reports two patients with delayed amiodarone- warfarin interaction resulting in a significant elevation in the international normalized ratio. One patient developed episodes of nosebleeds. Amiodarone is a potent inhibitor of the cytochrome P450 enzyme system. Warfarin undergoes metabolism via the same isoenzyme, potentially leading to prolongation of elevated international normalized ratio levels. A decrease in the warfarin dose is thus warranted when coadministered with amiodarone to circumvent the potential danger of this interaction, which can go unnoticed because several weeks of therapy may be necessary to discern an elevated international normalized ratio. The Naranjo probability scale indicated a possible relationship between the elevated international normalized ratio levels and the coadministration of amiodarone and warfarin. With the coadministration of warfarin and amiodarone, frequent and close monitoring of warfarin is paramount, especially in the initial weeks of therapy, in an effort to prevent supratherapeutic international normalized ratios and bleeding complications. copyright 2007 Sage Publications Woeber KA;Warner I, West J Med, 1999, 170:49-51; Potentiation of warfarin sodium by amiodarone-induced thyrotoxicosis The anticogulant effect of warfarin sodium is influenced by several disease states, most notably renal and hepatic dysfunction, and by pharmacokinetic interactions with drugs, that either induce or inhibit the hepatic microsomal mixed- function oxidase system. Although thyrotoxicosis has been reported to potentiate the anticoagulant effekt of warfarin, necessitating af reduction i dosage, this phenomenon is not generally appreciated because the dosage requirements of most other drugs are increased in patients with thyrotoxicosis. We report a case of a patient with severe cardiac disease taking stable maintenance doses of warfarin and amiodarone in whom the emergence of amiodarone- induced thyrotoxicosis was heralded by an abrupt increase in the prothrombin time Kerin NZ;Blevins RD;Goldman L;Faitel K;Rubenfire M, Arch Intern Med, 1988, 148:1779-1781; The incidence, magnitude, and time course of the amiodarone-warfarin interaction Eight patients concurrently treated with amiodarone and warfarin sodium were studied to characterize the interaction between these drugs. All fulfilled the following criteria: (1) stable and therapeutic prothrombin time (PT) at baseline, defined as at least two consecutive PTs obtained within two weeks before beginning amiodarone therapy that varied by less than or equal to 15%; (2) no warfarin dosage adjustment in the two weeks prior to amiodarone therapy; (3) no other drugs given that alter coagulation study results; and (4) follow-up PTs obtained 1, 2, 4, and 8 weeks after initiation of amiodarone treatment. A clinically significant change in PT was defined as greater than 15%. Mean baseline PT was 19.8 s for patients receiving 5.99 mg/d of warfarin sodium. Patients had a mean maximum increase in PT of 44% (range, 22% to 108%), which occurred during the first two weeks. In six patients, the PT returned to within 15% of baseline by week 4 or 8, and the daily warfarin requirement had decreased by 35% (range, 25% to 50%). Two patients had PTs varying by greater than 15% from baseline at week 8 despite a 33% reduction in warfarin dosage in each case. No patient in this series encountered complications of anticoagulant therapy, perhaps due to early recognition and dosage reduction. Although the mechanism remains unclear, our study indicates that amiodarone potentiation of warfarin effects occurs in all patients, occurs in the first two weeks of amiodarone therapy, variably increases PT by 22% to 108%, and lowers the warfarin requirement by 25% to 50%. We recommend a 25% prophylactic reduction of warfarin dosage and weekly measurements of PT for one month when amiodarone therapy is initiated Herman D;Locatelli I;Grabnar I;Peternel P;Stegnar M;Lainscak M;Mrhar A;Breskvar K;Dolzan V, Eur J Clin Pharmacol, 2006, a, 62(4)::291-296; The influence of co-treatment with carbamazepine, amiodarone and statins on warfarin metabolism and maintenance dose Aims: Warfarin is a frequently used anticoagulant drug with narrow therapeutic index and high interindividual variability in the dose requirement. We have previously shown that warfarin dose is influenced by cytochrome P450 (CYP) 2C9 genotype, age, body weight and co-treatment with drugs that interfere with warfarin metabolism. As, in many patients, drug co-treatment cannot be avoided, we investigated the effect of co-treatment with carbamazepine, amiodarone and statins on warfarin metabolism and maintenance dose. Methods: Caucasian patients on stable maintenance warfarin therapy with CYP2C9*1/*1 genotype (n=82) were included in the study. Plasma concentrations of (S)- and (R)-warfarin as well as warfarin hydroxylated metabolites were determined using HPLC assay and corresponding clearances of (S)- and (R)-warfarin were calculated. Results: Patients co-treated with carbamazepine (n=5) had significantly higher plasma 10-hydroxywarfarin concentrations than patients not taking any interacting drugs (n=54) (median: 0.327 < mu >g/ml vs 0.030 < mu >g/ ml, p=0.003). (S)- and (R)-warfarin clearances were also higher in the carbamazepine co-treated group (p=0.003), as were warfarin dose requirements (median: 9.00 mg/day vs 3.86 mg/day, p=0.003). Under the conditions of this study, patients co-treated with amiodarone (n=6) did not differ significantly regarding any measured characteristic from patients with no interacting drug treatment, while patients co-treated with simvastatin or lovastatin (n=17) had lower 10-hydroxywarfarin concentration (p=0.02). Conclusions: We confirmed important interaction between carbamazepine and warfarin metabolism which can be of major clinical importance. If treatment with carbamazepine cannot be avoided, patients taking warfarin should be frequently monitored, especially when initiating or stopping carbamazepine therapy. < copyright > Springer-Verlag 2006 Heimark LD;Wienkers L;Kunze K;Gibaldi M;Eddy AC;Trager WF;O'Reilly RA;Goulart DA, Clin Pharmacol Ther, 1992, 51:398-407; The mechanism of the interaction between amiodarone and warfarin in humans Amiodarone decreased the total body clearance of both (R)- and (S)-warfarin in normal subjects but did not change volumes of distribution. Warfarin excretion products were quantified and clearance and formation clearance values calculated. Amiodarone and metabolites inhibited the reduction of (R)-warfarin to (R,S)-warfarin alcohol-1 and the oxidation of both (R)- and (S)-warfarin to phenolic metabolites. Inhibition of warfarin hydroxylation by amiodarone in human liver microsomes was compared with the in vivo results. In agreement, the in vitro data indicates that amiodarone is a general inhibitor of the cytochrome P450 catalyzed oxidation of both enantiomers of warfarin, but the metabolism of (S)-warfarin is more strongly inhibited than that of (R)-warfarin. These data suggest that the enhanced anticoagulant effect observed when amiodarone and warfarin are coadministered is attributable to inhibition of P4502C9, the isozyme of P-450 primarily responsible for the conversion of (S)-warfarin to its major metabolite, (S)-7-hydroxywarfarin Hamer A;Peter T;Mandel WJ;Scheinman MM;Weiss D, Circulation, 1982, 65:1025-1029; The potentiation of warfarin anticoagulation by amiodarone The potentiation of the anticoagulant effect of sodium warfarin by amiodarone is reported in 10 patients. Amiodarone appears to augment the depression of vitamin K-dependent coagulation factors caused by warfarin by an uncertain mechanism, and may lead to serious bleeding. The maintenance dose of warfarin should be halved when amiodarone and warfarin are prescribed together
|
|
|
|
|
|