Flere studier og adskillige kasuistikker beskriver, at fluconazol, voriconazol og miconazol potenserer effekten af warfarin, da disse azoler hæmmer enzymet CYP2C9, som er det klinisk mest betydningsfulde enzym i metabolismen af warfarin. For miconazol gælder dette også for topikale, vaginale og orale formuleringer. Enkelte kasuistikker har beskrevet en mulig interaktion mellem warfarin og itraconazol og ketoconazol. Disse to azoler hæmmer ikke CYP2C9 i væsentlig grad, men er kraftige hæmmere af enzymet CYP3A4, som kun i mindre grad har betydning for metabolismen warfarin. Risikoen for en interaktion synes derfor lille i forhold til de øvrige azoler. Der er i litteraturen ikke lokaliseret prospektive undersøgelser/kasuistikker om interaktion mellem øvrige vitamin K antagonister og antimykotika. Interaktioner gældende for warfarin forventes dog også at gælde for phenprocoumon.

Warfarin og fluconazol

Kliniske studier

Et prospektivt studie med syv patienter viste, at patienternes middel prothombin tid (PT) steg fra 15.8 +/- 1.0 sekunder (s) på dag 1 til 18,9 +/- 1,9 s på 5. dagen  og til 21,9 +/- 2,2 s på 8. dagen. Stigningen i patienternes prothrombintid var beskeden, men dog signifikant. Desuden stoppede fluconazol behandlingen for tre af patienterne pga høj PT. Den største ændring i PT var på 9.7 s. Mekanismen formodes at være en hæmning af warfarins metabolisme, Crussell-Porter LL, Rindone JP et al, 1993.

I et retropsektivt studie af fire patienter, observeredes kun stigninger i prothrombintiden for to af patienterne, Tett S, Carey D et al, 1992.

Et prospektivt farmakokinetisk studie med seks raske frivillige sås en 275% stigning i halveringstiden for S-warfarin, og en 210% stigning i halveringstiden for R-warfarin ved samtidig behandling med fluconazol. Desuden viser forsøget store variationer i plasma halveringstiden for S-warfarin varierende fra 23-60 timer i kontrolgruppen, og fra 63-151 timer i behandlingsgruppen. Den gennemsnitlige prothrombintid ved samtidig behandling med warfarin og fluconazol steg fra normalt 21,3 +/- 2,4 sekunder til 26,6 +/- 3,6 sekunder efter fire dages behandling. Efter syv dages behandling sås et lille, men ikke statistisk signifikant fald i prothrombintiden. Clearance af R-warfarin faldt fra 1,84 ml/hr/kg til 0,87 ml/hr/kg, og for S-warfarin sås et fald i clearance fra 2,59 til 0,89. Fluconazol en kendt hæmmer af CYP2C9 in vitro. CYP2C9 omsættes warfarin, hvilket understøtter formodningen om en mulig interaktion mellem warfarin og fluconazol, Black DJ, Kunze KL et al, 1996b

I et farmakokinetisk studie med syv raske frivillige blev effekten af fluconazol på warfarins metabolisme undersøgt for tre forskellige doser af fluconazol. Ved henholdsvis 100, 200 og 300 mg fluconazol daglig blev omdannelsen af S-warfarin til S-7-hydroxywarfarin hæmmet med henholdsvis 31, 55 og 77%. Varigheden af den antikoagulerende effekt steg med stigende doser af fluconazol. Efter et enkelt dosis warfarin var den 4-7 dage og efter 100, 200 og 300 mg fluconazol var den henholdsvis 5-9, 6-11, og 8-15 dage, Neal JM, Kunze KL et al, 2003.

I et studie observeres efter indgift af en enkelt dosis fluconazol (150 mg) hos seks kvinder i stabil behandling med warfarin (54 mg/uge) en ikke-statistisk signifikane stigning i patieternes PT på mellem 2-34%. Hos tre af kvinderne sås en klinisk relevant stigning i INR > 4 eller udvikling af blødninger, således at patieternes warfarin dosis skulle reduceres, Turrentine MA, 2006 

Et andet studie undersøgte hvorvidt en potentiel farmakokinetisk interaktion imellem warfarin og forskellige anti-infektiøse midler øger risikoen for hospitalisering og gastro-intestinal blødning hos warfarinbrugere. Resultaterne er baseret på US Medicaid data, behandlet vha. to forskellige studiedesigns – et nested case control og et case-crossover studie, hvor man i alt har kigget på 308.100 warfarin brugere. I forsøget testede man bl.a. fluconazol mod ingen samtidig behandling og behandling med cephalexin, som ikke forventes at have indflydelse. Sammenlignet med co-adminsitration med cephelaxin viste fluconazol co-administreret med warfarin en signifikant øget risiko for gastrointestinal blødning (odds ratio 2.09, 95%CI 1.34-3.26). Dette kan forklares ved at fluconazol hæmmer enzymet CYP2C9, som er primært ansvarlig for metaboliseringen af (S)-warfarin i leveren, Schelleman H, Bilker WB et al, 2008.

I et retrospektivt single-center cohorte studie, bestående af 21 cases og 957 kontroller, sås en relativ risiko på 9,11 for stigning i INR til >4,5 ved kombinationsbehandling med warfarin og fluconazol sammenlignet med warfarin alene. Hos 2 af patienterne blev der observeret blødninger, Daniels LM, Barreto JN et al, 2015

Supplerende litteratur: Lane MA, Zeringue A et al, 2014

Kasuistikker

Derudover er der i litteraturen mindst seks kasuistikker omhandlende patienter i behandling med warfarin og fluconazol, hvor der observeres stigning i patienternes koagulationsfaktorer og blødninger, heraf to patienter med gastrointestinale blødninger, Allison EJ, McKinney TJ et al, 2002; Baciewicz AM, Menke JJ et al, 1994; Kerr HD, 1993; Seaton TL, Celum CL et al, 1990a; Gericke KR, 1993a.

Warfarin og itraconazol

En kasuistik beretter om næse og hudblødninger fire dage efter at en patient har fået tillagt itraconazol til sin warfarinbehandling. INR måltes til > 8, Yeh J, Soo SC et al, 1990. En anden kasuistik beretter om en patient der modtog itraconazol 200mg/dag og warfarin 2mg/dag, hvor S-warfarin blev fundet at stige med en faktor 7,3, mens R-warfarin ikke ændredes. Miura M, Takahashi N et al, 2011

Warfarin og ketoconazol

En kasuistik viser ved samtidig behandling med warfarin og ketoconazol, en formodet interaktion mellem warfarin og ketoconazol på grundlag af observerede stigninger i en patients INR fra 1,9 til 5,4 over en periode på tre uger efter opstart af ketoconazol 200 mg 2 gange daglig. Der observeres ingen blødninger, Smith AG, 1984.

En kausuistik beskriver en 59-årig mand med en mekanisk aortaklap hvor det var nødvendigt at reducere warfarin dosis med 43% efter at høj-dosis ketoconazol (1200 mg daglig) behandling blev begyndt, Jackevicius CA og Ton MN, 2009.

Warfarin og miconazol

Kliniske studier

I et prospektivt studie med raske forsøgspersoner i kombinationsbehandling med warfarin og miconazol tabletter 125 mg daglig, ses en tredobbelt, signifikant stigning i halveringstiden fra 35 til 135 timer for S-warfarin, 39% gennemsnitligt signifikant fald i clearance for R-warfarin og 80% fald i clearance for S-warfarin, O'Reilly RA, Goulart DA et al, 1992a.

Et retrospektivt studie omhandlede 35 patienter, der alle var i stabil AK behandling med warfarin inden de påbegyndte topikal behandling med miconazol. Herefter steg INR gennemsnitligt fra 2.4 til 8.8 (p<0.0001), og flere af patienterne oplevede større eller mindre blødninger, Kovac M, Mitic G et al, 2012a. Et andet retrospektivt studie med 6 patienter, der alle var i stabil AK behandling med warfarin inden de påbegyndte oral behandling med miconazol. Under miconazol-behandlingen sås ingen stigning i INR, mens INR efter seponering af miconazol i gennemsnit steg fra 1,67 til 3,83 (p<0,01). INR var gennemsnitlig forhøjet i 15 dage efter seponering af oral miconazol. Dette kan muligvis skyldes, at miconazol ophobes i leveren pga. nedsat renal clearance. Murakami S, Tanaka A et al, 2016.

I et kohorte overkrydsningsstudie inkluderes 7.400 individer, der i perioden 1998-2012 har fået warfarin. Hos 17 warfarinbehandlede, der samtidig er behandlet med miconazol oral gel, stiger gennemsnitlig INR statistisk signifikant fra 2,5 før eksponering til 3,8 efter, Hellfritzsch M, Pottegard A et al, 2016 

Kasuistikker

Derudover er der i litteraturen fundet adskillige kasuistikker, der beskriver en formodet interaktion mellem warfarin og topikal/vaginal/oral miconazol. Der rapporteres i kasuistikkerne om supraterapeutiske stigninger i patienternes INR (INR på op til 24 er rapporteret), samt forekomst af blødninger, såsom hudblødninger, hæmatomer, hæmaturi, melæna og hamatokesi, hos en del af patienterne ved co-administration, Ogard CG og Vestergaard H, 2000; Shenfield GM og Page M, 1991; Ariyaratnam S, Thakker NS et al, 1997; Silingardi M, Ghirarduzzi A et al, 2000a; Pemberton MN, Oliver RJ et al, 2004; Devaraj A, O'Beirne JP et al, 2002; Colquhoun MC, Daly M et al, 1987; Tajima-Okubo R, Tsuruoka S et al, 2012; Thirion DJ og Zanetti LA, 2000b; Ufondu CC, Ferrins P et al, 2013; Miki A, Ohtani H et al, 2011a; Pendlimari R, Anaparthy R et al, 2010; Marco M og Guy AJ, 1998; Pillans P og Woods DJ, 1996; De PA og De BT, 2015; Thomas JL, Dunn D et al, 2010;Pemberton MN, Sloan P et al, 1998; Murty M, 2001; Hook J, Millsopp L et al, 2016a; 

Supplerende litteratur; Pemberton MN, 2016

Mekanisme

Miconazol er en potent hæmmer af CYP2C9, som metaboliserer warfarin.

Warfarin og voriconazol

I en prospektiv undersøgelse konstateres efter samtidig indgift af en enkelt dosis warfarin og flerdosis voriconazol (600 mg) en signifikant stigning i patienternes prothrombin tid fra 8 til 17 sekunder og en stigning i arealet under effekt kurven (AUEC) for prothrombin tiden på ca. 30% (fra 2282 til 3211 sekunder/time). I forhold til behandling med warfarin alene, observeres samtidig øget forekomst af blødninger. Mekanisme: hæmning af warfarins (S-warfarins) omsætning i CYP2C9 i leveren, Purkins L, Wood N et al, 2003c.

Supplerende litteratur: Mootha VV, Schluter ML et al, 2002; Harder S og Thurmann P, 1996.