Samtidig behandling med paroxetin og warfarin forventes i lighed med andre SSRI at øge risikoen for blødning 2-3 gange som følge af en additiv effekt på antikoagulationen. Et retrospektivt studie peger på øget risiko for gastrointestinal blødning når paroxetin gives samtidig med warfarin (OR:1,64, 95% CI: 1,27-2,12)

Hvorvidt der forekommer en klinisk relevant farmkokinetisk interaktion ved kombinationsbehandling er endnu uafklaret. Et studie viste ingen effekt på warfarins farmokinetik og PT-tiden men til gengælde er der kasuistiske meddelelser om stigning i INR ved kombinationsbehandling.

Fluvoxamin er en moderat hæmmer af CYP2C9, som er det enzym, som har størst betydning for coumariners metabolisme. Andre SSRI hæmmer ikke i væsentlig grad dette enzym og forventes derfor ikke at øge coumariners plasmakoncentration, hvilket der heller ikke er holdepunkter for i prospektive undersøgelser. Enkelte kasuistikker tyder dog på, at i sjældne tilfælde kan INR ændres, og da omsætningen af fluoxetin og sertralin i nogen grad foregår i CYP2C9, hvor også omsætningen af warfarin sker, anbefales det at kontrollere INR ved indledning og ophør af behandling med SSRI.

Fra flere retrospektive studier er der evidens for, at samtidig behandling med et coumarin og SSRI som en gruppe øger risikoen for blødning. Risikoen for blødning er 2-3 gange øget i forhold til behandling med warfarin alene. Risikoen for gastrointestinal synes øget ved samtidig behandling med citalopram, fluoxetin og paroxetin. Årsagen er formentlig en additiv effekt, da coumariner og SSRI begge påvirker blodkoaguleringen men ved forskellige mekanismer. Coumariner hæmmer vitamin K-epoxid reduktase, og SSRI hæmmer optagelse af serotonin i thrombocytten, hvilket forringer funktionen af thrombrocytten. SSRIs additive effekt på blødningsrisikoen kan ikke kontrolleres ved INR måling, da denne målingen kun er et udtryk for den K vitamin-afhængige blødningsrisiko.

Der er i litteraturen ikke lokaliseret yderligere undersøgelser eller kasuistikker omhandlende interaktioner med SSRI og phenprocoumon eller escitalopram og coumariner. Der formodes at gælde de samme interaktioner for phenprocoumon som for warfarin og for citalopram og escitalopram.

Coumariner og SSRI som en gruppe

I et kohorte studie var 117 warfarin behandlede patienter samtidig i behandling med et SSRI. Hasard ratio for blødning ved kombination med et SSRI var 3,49 (95 % CI: 1,37-8,91) sammenlignet med warfarin behandling alene. Kombination med et SSRI var ikke associeret med ændring i warfarin dosis eller ændring I INR, Wallerstedt SM, Gleerup H et al, 2009.

I et studie med 6772 patienter i warfarin behandling hvor et SSRI samtidig blev anvendt i 10 % af behandlingsperioderne var kombination med et SSRI associeret med en højere blødningsrisiko end kombination med et ikke-SSRI (Oddsratio 2,6; 95 % CI 1,5-4,3 vs. Oddsratio 1,2; 95 % CI 0,3-4,3). Risikoen for øvre gastrointestinal blødning var signifikant forøget (n=13), men risikoen for nedre gastrointestinal blødning (n=3) og cerebral blødning (n=3) var ikke forøget, Hauta-Aho M, Tirkkonen T et al, 2009. 

Et stort case-kontrol studie fandt en lille øget risiko for gastrointestinal blødning ved anvendelse af et SSRI (Relativ risiko 1,3 95% CI 1,1-1,6). Samtidig anvendelse af warfarin øgede ikke risikoen yderligere, Opatrny L, Delaney JA et al, 2008.

Et andet stort case-kontrol studie fandt ingen signifikant øgning i risikoen for cerebral blødning ved samtidig behandling med warfarin og SSRI i forhold til behandling med warfarin alene (Odds ratio 4,7; 95 CI 1,2 -18,4 vs Odds ratio 3; 95 % CI 2,0-5,4). Kharofa J, Sekar P et al, 2007.

Et stort case-kontrol studie, som omfatter behandling med phenprocoumon og acecoumarol, har ligeledes fundet en øget risiko for hospitalindlæggelse som følge af blødning (odds ratio, 1,7; 95 % CI, 1,1-2,5) ved samtidig behandling med et SSRI. Risikoen for gastrointestinal blødning var dog ikke forøget, Schalekamp T, Klungel OH et al, 2008.

Warfarin og citalopram

Hos Priskorn M, Sidhu JS et al, 1997 ses ingen signifikante ændringer af plasmakoncentrationen af R-og S-warfarin hos 12 forsøgspersoner, men for AUC for PT observeres en 5 % signifikant stigning under kombinationsbehandling med warfarin og citalopram. Årsagen til den observerede 5 % stigning i AUC for PT er uklar, men vurderes til ikke at have klinisk betydning.

I et retrospektivt case-kontrolstudie blev fundet forhøjet risiko for gastrointestinel blødning hos warfarinbehandlede patienter ved samtidig administration af citalopram: Fuldt justeret OR: 1,73 (95%CI: 1,25-2,38). Warfarin-citalopram komb.beh.: 162 cases, 7314 kontroller. Warfarinbeh. alene: 9786 cases, 567474 kontroller, Schelleman H, Brensinger CM et al, 2011.

Warfarin og escitalopram

I et retrospektivt case-kontrolstudie kunne ikke påvises forhøjet risiko for gastrointestinel blødning hos warfarinbehandlede patienter ved samtidig administration af escitalopram, Schelleman H, Brensinger CM et al, 2011.

Warfarin og fluoxetin

Ford MA, Anderson ML et al, 1997 viser i et kontrolleret studie hos patienter i stabil warfarin behandling ingen signifikante ændringer i patienternes PT og warfarins farmakokinetik før og efter behandling med fluoxetin. Rowe H, Carmichael R et al, 1978 beskriver hos raske forsøgspersoner ligeledes ingen ændring af warfarins kinetik ved kombinationsbehandling med warfarin og fluoxetin. Derudover er der i litteraturen lokaliseret kasuistikker (Woolfrey S, Gammack NS et al, 1993; Hanger HC og Thomas F, 1995; Dent LA og Orrock MW, 1997; Claire RJ, Servis ME et al, 1991a) omhandlende 7 patienter i behandling med warfarin og fluoxetin, hvor der observeres stigninger i patienternes INR-værdier og blødninger.

I et retrospektivt case-kontrolstudie blev fundet forhøjet risiko for gastrointestinel blødning hos warfarinbehandlede patienter ved samtidig administration af fluoxetin: Fuldt justeret OR: 1,63 (95%CI: 1,11-2,38). Warfarin-fluoxetin komb.beh.: 114 cases, 5490 kontroller. Warfarinbeh. alene: 9786 cases, 567474 kontroller, Schelleman H, Brensinger CM et al, 2011.

 Warfarin og paroxetin

Bannister SJ, Houser VP et al, 1989a finder hos 24 raske forsøgspersoner ingen signifikante ændringer i warfarins farmakokinetik eller prothrombintiden ved kombination af warfarin og paroxetin. Dog skal man være opmærksom på, at 5 ud 27, som fik kombinationen, fik mindre men klinisk signifikant blødning, og 3 af forsøgspersonerne udgik af forsøget på grund af forhøjede PT-værdier samt forekomst af blødninger. Der er enkelte kasuistiske meddelelser om stigninger i INR (nogle mere end en fordobling) hos patienter i warfarin behandling efter at behandling med paroxetin blev begyndt, Askinazi C, 1996.

I et retrospektivt case-kontrolstudie blev fundet forhøjet risiko for gastrointestinel blødning hos warfarinbehandlede patienter ved samtidig administration af paroxetin: Fuldt justeret OR: 1,64 (95%CI: 1,27-2,12). Warfarin-paroxetin komb.beh.: 258 cases, 11932 kontroller. Warfarinbeh. alene: 9786 cases, 567474 kontroller, Schelleman H, Brensinger CM et al, 2011.

Warfarin og sertralin

En placebo-kontrolleret undersøgelse af en mulig interaktion mellem warfarin og sertralin (Apseloff G, Wilner KD et al, 1997) viser hos 15 raske forsøgspersoner i behandling efter 22 dage med stigende doser sertralin op til 200 mg en stigning i AUC for PT på 7,9 % ved indgift af et enkeltdosis warfarin 0,75 mg/kg. Øgningen vurderes ikke til at være klinisk relevant. Der er enkelte kasuistiske meddelelser om stigninger i INR (nogle mere end end fordobling) hos patienter i warfarin efter at behandling med sertralin blev begyndt, Askinazi C, 1996.

I et retrospektivt case-kontrolstudie kunne ikke påvises forhøjet risiko for gastrointestinel blødning hos warfarinbehandlede patienter ved samtidig administration af sertralin, Schelleman 2011, 14367

Warfarin og fluvoxamin

Hos 2 patienter (Yap KB og Low ST, 1999; Limke KK, Shelton AR et al, 2002) konstateres kraftige stigninger i INR ved kombinationsbehandling med warfarin og fluvoxamin. Ved seponering af fluvoxaminbehandlingen observeres fortsat ustabil INR i op til 2 uger efter ophør med behandlingen.