|
Klik på et bogstav for at se de begreber, der er forklaringer til.
- ACE-hæmmere: Angiotensin Converting Enzyme hæmmere. ACE-hæmmere nedsætter aktiviteten af renin-angiotensin-aldosteron-systemet ved at hæmme omdannelsen af angiotensin I til II, hvorved universel vasodilatation uden sympatikusaktivering indtræder og medfører fald i blodtrykket. Anvendes typisk mod forhøjet blodtryk og hjerteinsufficiens.
- Antacida: Stoffer der neutraliserer syre produceret i mavesækken. Eller: Syreneutraliserende stoffer, der medfører neutralisering af mavesækkens pH.
- AUC: Area under the curve. Det grafiske areal under en plasmakoncentrations-tids-kurve for et lægemiddel. AUC bruges til at beskrive, hvordan kroppen eksponeres for et givent lægemiddel og anvendes til at estimere biotilgængeligheden og clearence.
- BID: Medicinsk forkortelse for bis in die = to gange dagligt.
- Biotilgængelighed, F: Den del af et oralt administreret lægemiddel, der i forhold til en intravenøs dosis når det systemiske kredsløb. Omfatter også den hastighed, hvormed dette sker. Biotilgængelighed omfatter både absorptionen over tarmvæggen (absorptionen sensu strictiori) og en evt. førstepassagemetabolisme.
- Bredspektret antibiotika: Antibiotika med virkning på et bredt spektrum af mikroorganismer, i modsætning til smalspektrede antibiotika, der kun er virksomme over for specifikke typer af mikroorganismer.
- Clearance (Cl): Forholdet mellem et lægemiddels (eller andet stofs) eliminationshastighed (mængde per tidsenhed) og dets koncentration i plasma (eller blod).
Clearance er konstant, dvs. koncentrations-uafhængig, for stoffer, der elimineres efter en 1. ordens-reaktion. Clearance bestemmer sammen med fordelingsrummet halveringstiden. Clearance fra forskellige eliminationsorganer er additiv.
- Cmax: Den maksimale koncentration i plasma, der opnås efter lægemiddelindgift.
Ved i.v. indgift er Cmax lig Co, mens Cmax efter peroral indgift oftest først opnås efter 1-2 timer (tmax).
- CYP P450: Cytochrom-P450. Enzymsystem, som metaboliserer adskillige lægemidler via oxidering.
Oxidering udgør den kvantitativt dominerende eliminationsvej for lægemidler. CYP-enzymerne forekommer i særlig høj koncentration i leveren.
- Fald i clearance: Lægemidlet tager længere tid at få renset ud af kroppen.
- Halveringstid, t1/2: Den tid, det tager organismen (efter fordeling) at eliminere halvdelen af den tilbageværende mængde lægemiddel i kroppen.
Størrelsen er konstant og koncentrationsuafhængig for lægemidler med 1. ordens-elimination.
- Hepatisk: Vedr. leveren.
- Hypertension: Forhøjet blodtryk.
- Hypoglykæmi: Lavt blodsukker. Symptomer optræder ofte ved blodsukker lavere end 2,5 mmol/L.
- Hypotension: Lavt blodtryk.
- Hypothyreose: Nedsat funktion af skjoldbruskkirtlen som fører til nedsat dannelse af hormon (thyroxin) og dermed for lavt stofskifte.
- Inducerende lægemiddel: Når et lægemiddel forårsager øget omsætning af et andet lægemiddel via induktion af f.eks. CYP450.
- Induktion: Øget omsætning af et lægemiddel via induktion af f.eks. CYP450.
- INR: International normalized ratio. INR er en standardiseringsmetode til sammenligning af koagulationstider (protrombintider, PT). INR er således et mål for blodets evne til at koagulere.
INR har til formål at minimere forskellene mellem tromboplastinreagenser ved hjælp af en kalibreringsproces, hvor alle kommercielle tromboplastiner sammenlignes med et internationalt referencemateriale. INR beregnes således: INR=((Patient PT)/(Middel normal PT))^ISI , og fortæller dermed hvor lang koagulationstiden er i forhold til den normale koagulationstid.
- ISI: International Sensitivity Index. Protrombintid målt med forskellige tromboplastiner kan ikke sammenlignes direkte med hinanden, f.eks. fordi sensitiviteten over for koagulationsfaktorer kan variere. For at få koagulationstider, der er så sammenlignelige som muligt, godkendte Verdenssundhedsorganisationen (WHO) i 1983 en standard reference-tromboplastin. Alle producenter af tromboplastin skal kalibrere deres reagens over for WHOs standard. Den fundne værdi betegnes International Sensitivity Index (ISI), og bruges til at beregne INR.
- Iskæmi: Ophævet eller nedsat blodforsyning af et væv i forhold til dets behov.
- Isoenzymer: Forskellige udtryksformer for et enzym. Opstår pga. af forskellige allelle gener. Eksempler ses inden for det lægemiddelomsættende system CYP450, hvor isoenzymer f.eks. er 2D6, 3A4 og 2C9.
- Kasuistik: I lægevidenskab en offentliggjort beskrivelse af et enkelt eller få sygdomstilfælde (casus (lat.): ”tilfælde, sag”).
- Lipidsænkende lægemidler: Lægemidler, der sænker visse af blodets fedtstoffer – kolesterolsænkende.
- Metabolisme: Metabolisme eller stofskifte er en generel betegnelse for den biokemiske omsætning af kemiske forbindelser i den levende organisme og dens celler. Bruges synonymt med biotransformation.
- P-gp: Permeability glycoprotein. P-gp er et cellemembran-protein, som er tilstede i epithelceller i bl.a. tarm, lever og nyrer, hvor det transporterer fremmede substanser fra blodet og ud i hhv. tarmen, galdegange og nyretubuli.
- Plasma: Plasma er den fraktion af blodet, der ikke indeholder celler. Plasma indeholder forskellige næringsstoffer, hormoner, antistoffer, koagulationsfaktorer og salte. 95% af plasma består af vand.
- PO: Per os. Via munden.
- PN medicinering: Pro re nata medicinering. Medicin, der gives efter behov.
- PT: Protrombintid. Tiden, det tager plasma at koagulere, efter tilsætning af tromboplastin (også kaldet tissue factor). Protrombintiden bruges til at vurdere blodets koagulationsevne, og anvendes især til monitorering af antikoagulationsbehandling.
- qd: Quaque die. Hver dag.
- QID: Quater in die. Fire gange dagligt.
- Renal: (af lat. renalis), vedr. nyrerne.
- Respirationsdepression: Respirationsdepression (også kaldet hypoventilation) er når frekvensen eller dybden af respirationen er utiltrækkelig til at opretholde den nødvendige gasudveksling i lungerne.
- Serotonergt syndrom: Et symptomkompleks, der skyldes overstimulering i centralnervesystemet med serotonergt aktive substanser. Symptomerne er muskelrykninger, skælven, kvalme, diarré, sved og forvirring.
- Serum: Plasma uden koagulationsfaktorer.
- SID: Semel in die. Én gang dagligt.
- SmPC: SmPC står for Summary of Product Characteristics, og er det engelske udtryk for produktresumé.
- TID: Ter in die. Tre gange dagligt.
- tmax: Det tidspunkt, hvor den maksimale plasmakoncentration af et lægemiddel indtræder. Des hurtigere absorptionshastighed, des mindre tmax.
- Total clearance: Summen af hepatisk og renal clearance. I hvilken grad disse fraktioner bidrager afhænger af, om lægemidlet primært udskilles renalt eller også undergår fase I (f.eks. via CYP) og fase II (f.eks. glukuronidering) biotransformation i leveren.
- UGT: Uridine 5'-diphospho-glucuronosyltransferase, eller UDP- glucuronosyltransferase. Glucuronyltransferaser er enzymer, som foretager konjugering (glucuronidering) af mange lægemidler og lægemiddelmetabolitter, hvorved de omdannes til stoffer, der er lettere at udskille.
- Vasodilatation: Udvidelse af kar.
- Vasokonstriktion: Sammentrækning af kar.
|
|
Formålet med Interaktionsdatabasen er at gøre behandlingen med lægemidler mere effektiv og sikker, og fremme kvaliteten i patientbehandlingen, herunder bidrage til rationel farmakoterapi. Det har været til hensigt at udvikle et redskab, der er let at anvende i den kliniske hverdag og, hvor der på højt fagligt niveau er skabt konsensus om rekommandationer og beskrivelser af interaktioner mellem lægemidler.
Interaktionsdatabasens primære evidensgrundlag er offentligt publicerede, peer-reviewed original interaktionslitteratur (kliniske studier udført på mennesker og kasuistikker) publiceret i PubMed og Embase.
Der vil således kunne forekomme uoverensstemmelse mellem andre opslagsværker, som er opbygget efter andre principper og evidenskriterier.
|
|
Etableringen af Interaktionsdatabasen var et fælles projekt mellem Danmarks Apotekerforening, Den Almindelige Danske Lægeforening, Dansk Lægemiddel Information A/S og Institut for Rationel Farmakoterapi. En projektleder og 2 farmaceuter stod for opbygningen af databasen bistået af et fagligt videnskabeligt udvalg. Desuden har der været tilknyttet eksperter indenfor forskellige fagområder. Efter en årrække under Sundhedsstyrelsen overtog Lægemiddelstyrelsen i 2015 driften og vedligeholdelsen af databasen.
|
|
Vær opmærksom på, at alle anbefalinger på Interaktionsdatabasen.dk er vejledende.
Hjemmesiden giver desuden ikke oplysninger om bivirkninger ved hvert enkelt præparat. Her henviser vi til indlægssedlen i det enkelte præparat eller til Lægemiddelstyrelsens produktresuméer.
Der kan forekomme bivirkninger, du ikke kan finde informationer om her. Dem vil vi opfordre dig til at indberette til Lægemiddelstyrelsen. Det kan du gøre på:
|
|
I denne database er lægemiddelinteraktion defineret som en ændring i enten farmakodynamikken og/eller farmakokinetikken af et lægemiddel forårsaget af samtidig behandling med et andet lægemiddel.
Interaktionsdatabasen medtager farmakodynamiske interaktioner, der ikke er umiddelbart indlysende additive (fx med forskellig virkningsmekanisme), og som kan have væsentlig klinisk betydning.
Andre faktorer, som interagerer med eller ændrer lægemiddelvirkningen så som næringsmidler (f.eks. fødemidler og kosttilskud) og nydelsesmidler (f.eks. alkohol og tobak), er ikke medtaget. Dog er medtaget lægemiddelinteraktioner med grapefrugtjuice, tranebærjuice og visse naturlægemidler.
Interaktionsdatabasens primære evidensgrundlag er offentligt publicerede, peer-reviewed original interaktionslitteratur (kliniske studier udført på mennesker samt kasuistikker) publiceret i PubMed og Embase. Desuden er interaktioner hvor data er beskrevet i produktresuméer medtaget.
I Interaktionsdatabasen findes fem forskellige symboler:
- Det røde symbol (tommelfingeren, der peger nedad) betyder, at den pågældende præparatkombination bør undgås. Denne anbefaling bliver givet i tilfælde hvor det vurderes, at den kliniske betydning er udtalt, og hvor dosisjustering ikke er mulig, eller hvis der er ligeværdige alternativer til et eller begge af de interagerende stoffer. Det røde symbol vælges også i tilfælde, hvor der vurderes at være ringe dokumenteret effekt af et eller begge stoffer, (hvor anvendelse derfor ikke findes strengt nødvendig), f.eks. for visse naturlægemidler.
- Det gule symbol (den løftede pegefinger) betyder, at kombinationen kan anvendes under visse forholdsregler. Denne anbefaling gives i tilfælde, hvor det vurderes, at den kliniske betydning er moderat til udtalt, samtidig med at den negative kliniske effekt af interaktionen kan modvirkes, enten gennem ned- eller opjustering af dosis, eller ved at forskyde indtagelsestidspunktet for det ene præparat. Anbefalingen gives også, hvis det vurderes, at kombinationen kan anvendes under forudsætning af øget opmærksomhed på effekt og/eller bivirkninger.
- Det grønne symbol (tommelfingeren, der peger opad) betyder, at kombinationen kan anvendes. Denne anbefaling gives i tilfælde, hvor det vurderes, at den kliniske betydning er uvæsentlig eller ikke tilstede.
- Det blå symbol (udråbstegnet) fremkommer i tilfælde, hvor der søges på et specifikt præparat eller en præparatkombination, som ikke findes beskrevet i Interaktionsdatabasen, men hvor der findes andre beskrevne interaktioner mellem stoffer i stofgruppen, som muligvis kan være relevante for søgningen.
- Det grå symbol (spørgsmålstegnet) fremkommer i tilfælde, hvor der er søgt på et præparat eller en præparatkombination, som (endnu) ikke er beskrevet i Interaktionsdatabasen, og hvor der heller ikke findes beskrivelser af andre præparatkombinationer mellem de to stofgrupper. En manglende beskrivelse er ensbetydende med, at Lægemiddelstyrelsen ikke har kendskab til videnskabelige undersøgelser, der undersøger en interaktion mellem den pågældende præparatkombination, og heller ikke til kasuistiske beskrivelser af en mulig interaktion. Der kan også være tale om en kombination, hvor der ikke kan drages konklusioner på baggrund af nuværende viden.
Opdatering af databasens faglige indhold foregår via litteratursøgninger som leveres via Det Kongelige Bibliotek. Litteratursøgningerne er struktureret efter veldefinerede søgekriterier og bliver løbende evalueret. Endvidere foretages yderligere håndsøgning i referencelister som kvalitetssikring af litteratursøgningerne.
Databasen bliver opdateret løbende.
Lægemiddelstyrelsens enhed Regulatorisk & Generel Medicin står for opdatering og vedligehold af Interaktionsdatabasens indhold.
Vedligehold og opdatering af databasen foretages af den faglige arbejdsgruppe, som består af 1 akademisk medarbejder og 2 studerende.
Arbejdsgruppen samarbejder med en deltidsansat speciallæge i klinisk farmakologi omkring den kliniske vurdering af lægemiddelinteraktionerne.
Interaktionsdatabasen er et opslagsværktøj, der beskriver evidensbaserede interaktioner, det vil sige interaktioner, der er dokumenteret ved publicerede kliniske studier og/eller kasuistikker. Der vil således kunne forekomme uoverensstemmelse mellem andre opslagsværker, som er opbygget efter andre principper og evidenskriterier.
Der inkluderes kun interaktioner fra offentligt publicerede, peer-reviewed original interaktionslitteratur (kliniske studier udført på mennesker samt kasuistikker) publiceret i PubMed og Embase. Desuden er interaktioner hvor data er beskrevet i produktresuméer også medtaget. Det tilstræbes at databasen opdateres snarest efter publicering, men der kan forekomme forsinkelser.
Interaktionsdatabasen beskriver interaktioner for markedsførte lægemidler, naturlægemidler samt stærke vitaminer og mineraler. I interaktionsbeskrivelserne skelnes som udgangspunkt ikke mellem forskellige dispenseringsformer. For udvalgte lægemidler skelnes dog mellem dermatologiske og systemiske formuleringer. Handelsnavnene for stærke vitaminer og mineraler, naturlægemidler samt lægemidler som ikke figurerer på medicinpriser.dk (dvs. SAD præparater) kan ikke findes på interaktionsdatabasen.
Interaktionsdatabasen omhandler ikke kosttilskud, vacciner, parenteral ernæring, elektrolytvæsker, lægemidler uden systemisk effekt og priktest (ALK).
Ja, du kan slå både lægemidler, naturlægemidler, stærke vitaminer, mineraler og enkelte frugtjuice op.
Naturlægemidler er en særlig gruppe lægemidler, der typisk indeholder tørrede planter eller plantedele, udtræk af planter eller andre naturligt forekommende bestanddele. Naturlægemidler er i lovgivningen defineret som "lægemidler, hvis indholdsstoffer udelukkende er naturligt forekommende stoffer i koncentrationer, der ikke er væsentligt større end dem, hvori de forekommer i naturen". Naturlægemidler skal godkendes af Lægemiddelstyrelsen inden de må sælges.
Stærke vitaminer og mineraler er en gruppe lægemidler, hvis indholdsstoffer udelukkende er vitaminer og/eller mineraler, og hvor indholdet af vitamin eller mineral er væsentligt højere end det normale døgnbehov hos voksne mennesker. Stærke vitaminer og mineraler kan kun godkendes til at forebygge og helbrede såkaldte mangeltilstande (og altså ikke til at behandle sygdomme). Stærke vitaminer og mineraler må kun sælges i Danmark, hvis de er godkendt af Lægemiddelstyrelsen.
Ja, du kan søge på så mange lægemidler/indholdsstoffer, du ønsker samtidig. Det gør du ved at bruge søgeboksen til højre på forsiden med overskriften ”Søg på flere præparater i kombination”. Her kan du tilføje flere felter med knappen nederst. Hvis du søger på kombinationer med mere end to slags lægemidler/indholdsstoffer, skal du være opmærksom på, at du ikke kun får ét resultat, men et antal 1+1 kombinationer. Et eksempel: Hvis du søger på samtidig brug af en p-pille, et blodtrykssænkende lægemiddel og et sovemiddel, får du 3 mulige resultater:
A: kombinationen af p-pille og blodtrykssænkende lægemiddel
B: kombinationen af p-pille og sovemiddel
C: kombinationen af blodtrykssænkende lægemiddel og sovemiddel
Du får de parvise kombinationer, der er videnskabeligt undersøgt.
Nej, du skal ikke angive dosis (500mg paracetamol) eller interval (2xdaglig), når du skal søge på et præparat eller indholdsstof. Det er kun selve præparatnavnet eller navnet på indholdsstoffet, du skal skrive. Vælg eventuelt bare navnet fra listen.
Det er desværre sådan, at der indtil videre kun kan søges på indholdsstof, når det gælder naturlægemidler.
Dette sker, når du søger på et kombinationspræparat. Når du søger på et kombinationspræparat, får du præsenteret et resultat for hvert af disse indholdsstoffer.
Indholdet i databasen er resultatet af grundige vurderinger af videnskabelige artikler og konklusioner fra humane forsøg. Hvis du kun får én interaktion på trods af, at du har indtastet flere præparater eller indholdsstoffer, skyldes det, at der endnu ikke er beskrevet (eller fundet) interaktioner af de andre indholdsstoffer i den videnskabelige litteratur.
På Lægemiddelstyrelsens hjemmeside, og i månedsbladet Rationel Farmakoterapi, juni 2015.
|
|
Lægemiddelstyrelsen
Axel Heides Gade 1
2300 København S
Tlf.nr 44 88 95 95
|
|
|
|
|
Interaktionsoplysninger
|
|
|
|
|
|
|
1. Præparat: Marevan - Aktivt indholdsstof: warfarin |
|
|
|
Interaktionsoplysninger for pravastatin og warfarin |
|
Der ses ikke øget forekomst af blødninger ved kombination af pravastatin og warfarin.
ingen
dokumenteret
vitamin K antagonister, perorale phenprocoumon, warfarin Hmg coa reduktase-inhibitorer atorvastatin, cerivastatin, fluvastatin, lovastatin, pravastatin, rosuvastatin, simvastatin
Generelt er der i litteraturen fundet begrænset dokumentation for interaktioner mellem vitamin K-antagonister og statiner. En række studier og kasuistikker rapporterer om stigning i INR ved kombination af warfarin sammen med fluvastatin, simvastatin eller rosuvastatin, mens en lignende effekt ikke har kunnet påvises ved kombination af warfarin og pravastatin eller atorvastatin. Et kohortestudie har ligeledes undersøgt men ikke fundet interaktion mellem phenprocpumon og statiner.
Lovastatin, simvastatin og atorvastin omsættes i leveren via CYP3A4 med udtalt førstepassage omsætning. Fluvastatin omsættes via CYP2C9 og pravastatin omsættes kun i meget ringe grad via CYP-systemet. Kun 10% af rosuvastatin omsættes i leveren og fortrinsvis af CYP2C9. Da warfarin bl.a. omsættes via CYP2C9, vil man fra et teoretisk synspunkt kunne forvente kompetetiv hæmning mellem warfarin og fluvastatin, men ingen kinetiske interaktioner mellem pravastatin og warfarin og kun en ringe risiko for interaktioner med lovastatin, simvastatin, atorvastin og rosuvastatin. Det faktum at alle statiner bortset fra fluvastatin har en eller flere aktive metabolitter vanskeliggør dog forudsigelser vedr. potentielle interaktioner. Warfarin metaboliseres også af CYP3A4. På trods af begrænset dokumentation anbefales fra mange sider, inkl. medicinproducenternes informationsmateriale, hyppig kontrol af patienternes INR/PT på grund af den ofte langvarige behandling af patienter med statiner.
Litteraturgennemgang - Vis
Lovastatin og warfarin I et placebo-kontrolleret cross-over studie med 8 patienter i warfarin behandling steg INR med 17 % efter 40 mg lovastatin daglig i 7 dage, O’Rangers EA, Ford M, Hershey A. The effect of HMG-coA reductase inhibitors on the anticoagulant response to warfarin. Pharmacotherapy. 1994;14:349. (abstract). Hos 4 patienter (Ahmad S, 1990a; Hoffman HS, 1992; Iliadis EA og Konwinski MF, 1995) i kombinationsbehandling med warfarin og lovastatin observeres stigninger i PT/INR og i 3 tilfælde blødninger, Iliadis EA og Konwinski MF, 1995. Stigningerne i PT/INR er indenfor det terapeutiske interval hos en af patienterne, mens der hos de tre andre ses forhøjede PT-værdier. Fluvastatin og warfarin I et placebo-kontrolleret cross-over studie med 18 raske frivillige øgede fluvastatin 40 mg 2 gange daglig plasmakoncentrationen af S-warfarin hos rygere og ikke-rygere med henholdsvis 42 %(+/-29 %) og 26 % (+/-18 %),Kim MJ, Nafziger AN et al, 2006I en prospektiv undersøgelse (produktinformation, Novartis) påvirkede fluvastatin 40 mg 2 gange daglig ikke PT hos raske forsøgspersoner efter indgift af en enkelt dosis warfarin. Hos 8 patienter (Kline SS og Harrell CC, 1997; Trilli LE, Kelley CL et al, 1996; Andrus MR, 2004; Wang H og Chen Y, 2012) i kombinationsbehandling med warfarin og fluvastatin observeres hos 4 af disse (Trilli LE, Kelley CL et al, 1996; Andrus MR, 2004) beskedne stigninger i INR og ingen forekomst af blødninger. Hos de 3 andre patienter Kline SS og Harrell CC, 1997 ses ligeledes beskedne stigninger i INR og forekomst af rektal blødning hos en enkelt patient. Hos én patient observeres signifikant INR stigning samt hæmatom ved kombinationsbehandlingen, Wang H og Chen Y, 2012. Mekanisme: fluvastatin hæmmer metabolismen af warfarin (begge metaboliseres af CYP2C9) og warfarins binding til albumin. Derved stiger koncentrationen af warfarin i blodet. Simvastatin og warfarin Tre kasuistikker omhandler patienter i kombinationsbehandling med warfarin og simvastatin. Hos Gaw A og Wosornu D, 1992 var der ingen betydningsfulde ændring i INR ved kombination af warfarin og simvastatin. Hos Mogyorosi A, Bradley B et al, 1999 ses stigninger i INR og forekomst af rhabdomyolyse og akut nyresvigt 7 dage efter, at warfarin behandling blev påbegyndt hos en patient i stabil simvastatin behandling. Hos Westergren T, Johansson P et al, 2007b var INR steget til 8 fire uger efter skift fra atorvastatin til simvastatin behandling. Patienten døde af en cerebral blødning. Flere retrospektive kohorte studier bekræfter en interaktion med simvastatin, idet der ses moderat stigning i INR eller behov for dosisreduktion af warfarin. Hos 23 patienter steg INR signifikant fra 2,5 til 3,15 efter simvastatin behandling blev begyndt. Den gennemsnitlige reduktion i warfarin dosis var 9 %, Hickmott H, Wynne H et al, 2003. Den daglige dosis warfarin var signifikant lavere hos 56 patienter i warfarin behandling sammenlignet med kontrolgruppen (3,3 mg vs 4 mg), og der sås et signifikant fald i clearance for R- og S-warfarin, Sconce EA, Khan TI et al, 2006. I et studie af Herman D, Locatelli I et al, 2006 fik 54 patienter warfarin alene og 17 patienter en kombinationsbehandling af warfarin og simvastatin eller lovastatin. Der sås en 60 % lavere koncentration af R-warfarins metabolit 10-hydroxywarfarin hos de patienter, der fik et statin i behandlingen, hvilket tyder på en langsommere metaboliseringshastighed af R-warfarin. Virkningsmekanismen foreslås at være en kompetitiv hæmning af CYP3A4. I et studie med 46 patienter i warfarinbehandling, hvor pravastatin behandling blev ændret til simvastatin behandling, sås en gennemsnitlig ændring i INR fra 2,42 til til 2,74. Hos 7 patienter var dosisreduktion nødvendigt, hos 4 var en dosisøgning nødvendigt. Antal patienter med INR over 3 steg fra 6 til 16 efter simvastatin behandling blev begyndt. Der var ingen blødningskomplikationer, Lin JC, Ito MK et al, 1999. Hos 23 patienter i warfarin behandling steg INR gennemsnitlig fra 2,6 til 3,4, efter at simvastatinbehandling 20 eller 40 mg blev begyndt. Dosisændring var ikke nødvendigt, Keech A, Collins R et al, 1994. Pravastatin og warfarin Ifølge et registerstudie er kombinationsbehandling med pravastatin og warfarin ikke forbundet med øget risiko for blødninger sammenlignet med behandling med warfarin alene, Schelleman H, Bilker WB et al, 2010. Pravastatin hæmmer ikke CYP2C9, og der formodes derfor ingen interaktion mellem warfarin og pravastatin. Atorvastatin og warfarin 12 patienter i kronisk warfarinbehandling fik tilføjet 80 mg atorvastatin i 14 dage uden at der sås nogen klinisk betydningsfuld ændring i warfarins antikoagulerende virkning, Stern R, Abel R et al, 1997.
Rosuvastatin og warfarin I et randomiseret placebokontrolleret cross-over studie (Jindal D, Tandon M et al, 2005) med 10 raske forsøgspersoner, der fik kombinationsbehandling med warfarin 5 mg og rosuvastatin 40 mg, sås ingen signifikant forskel på INR-værdier eller prothrombintider ved behandling med placebo eller rosuvastatin. Simonson SG, Martin PD et al, 2005 har foretaget 2 studier af rosuvastatins effekt på warfarins farmakokinetik og dynamik. Ved samtidig indgift af 40 mg rosuvastatin i 10 dage og en enkelt dosis warfarin (25 mg) på dag 7 observeres hos 18 raske forsøgspersoner en stigning i AUC for INR på 10 % og max-INR steg med 19 %. Hos 7 patienter (Simonson SG, Martin PD et al, 2005) i stabil behandling med warfarin observeres efter tillæg af 10 mg rosuvastatin til behandlingen en stigning i INR > 4 for 2 af patienterne. For 4 ud af 5 patienter, som ved rosuvastatin 10 mg daglig havde et INR < 3, steg INR til over 4 ved samtidig indgift af rosuvastatin 80 mg. Det medførte således, at 6 ud af 7 patienter stoppede forsøget pga. INR-stigninger. Ingen af patienterne fik dog blødninger under forsøget. I de to undersøgelser havde rosvastatin ingen effekt på total plasmakoncentrationen af S- og R-warfarin. En kasuistik (Finsterer J og Stollberger C, 2005) beretter om en patient med en INR-værdi på 5,9, forhøjet CK-niveau (412 U/l) og myalgi ved samtidig behandling med rosuvastatin og warfarin. Tre dage efter ophør af rosuvastatin faldt INR-værdien til 1,7, CK-niveauet til 143 U/l og myalgien forsvandt. Hos en patient i stabil warfarinbehandling observeres efter 4 ugers kombinationsbehandling med warfarin og rosuvastatin stigning i patientens INR fra 2,0 til 8, Barry M, 2004. Hos patienten ses desuden hæmaturi og hovedsmerter. Mekanismen er ukendt. Statiner og phenprocoumon I et kohortestudie af 559 patienter i behandling med phenprocoumon fandtes ingen forskel i størrelsen af phenprocoumon vedligeholdelsesdosis ved samtidig behandling med et statin (atorvastatin (n = 38), simvastatin (n = 54), pravastatin (n =50), rosuvastatin (n =9), eller fluvastatin (n = 1)) i forhold til ikke-statinbehandlede patienter (n = 407), og således fandtes ikke tegn på at statiner påvirker phenprocoumons effekt i klinisk betydende grad, van Schie RM, Verhoef TI et al, 2012. Supplerende litteratur: Schelleman H, Bilker WB et al, 2010.
Stern R;Abel R;Gibson GL;Besserer J, J Clin Pharmacol, 1997, 37:1062-1064; Atorvastatin does not alter the anticoagulant activity of warfarin Twelve patients chronically maintained on warfarin were administered 80 mg atorvastatin for 2 weeks. Mean prothrombin times decreased slightly, but only for the first few days of the two-week treatment period. Thus atorvastatin had no consistent effect on the anticoagulant activity of warfarin and adjustment in warfarin dosing should not be necessary Simonson SG;Martin PD;Mitchell PD;Lasseter K;Gibson G;Schneck DW, J Clin Pharmacol, 2005, 45(8): 927-934-934; Effect of rosuvastatin on warfarin pharmacodynamics and pharmacokinetics The effect of rosuvastatin on warfarin pharmacodynamics and pharmacokinetics was assessed in 2 trials. In trial A (a randomized, double-blind, 2-period crossover study), 18 healthy volunteers were given rosuvastatin 40 mg or placebo on demand (o.d.) for 10 days with 1 dose of warfarin 25 mg on day 7. In trial B (an open-label, 2-period study), 7 patients receiving warfarin therapy with stable international normalized ratio values between 2 and 3 were coadministered rosuvastatin 10 mg o.d. for up to 14 days, which increased to rosuvastatin 80 mg if the international normalized ratio values were <3 at the end of this period. The results indicated that rosuvastatin can enhance the anticoagulant effect of warfarin. The mechanism of this drug-drug interaction is unknown. Rosuvastatin had no effect on the total plasma concentrations of the warfarin enantiomers, but the free plasma fractions of the enantiomers were not measured. Appropriate monitoring of the international normalized ratio is indicated when this drug combination is coadministered. < copyright >2005 the American College of Clinical Pharmacology van Schie RM;Verhoef TI;Boejharat SB;Schalekamp T;Wessels JA;le CS;Rosendaal FR;Van Der Meer FJ;De BA;Anke-Hilse MV, Drug Metabol Drug Interact, 2012, 27:229-234; Evaluation of the effect of statin use on the acenocoumarol and phenprocoumon maintenance dose BACKGROUND: Statins and coumarins are prescribed in combination on a regular basis. Some case reports suggested that statins might affect the dose requirements of coumarins. The aim of the study was to investigate whether acenocoumarol and phenprocoumon maintenance doses are influenced by statin use. METHODS: The Pre-EU-PACT database was used, which contains information on 471 acenocoumarol and 624 phenprocoumon users. The influence of individual statins on the acenocoumarol and phenprocoumon maintenance dose was investigated by comparing unadjusted and adjusted mean differences of the maintenance dose between statin and non-statin users. RESULTS: Lower adjusted acenocoumarol dose requirements were observed for patients using atorvastatin, simvastatin, pravastatin, and rosuvastatin. These patients had a reduction in adjusted mean acenocoumarol maintenance dose of 0.11, 0.29, 0.38, and 0.69 mg/day, respectively, compared with a mean adjusted dose of 2.60 mg/day for the patients not using a statin. There was no significant effect of statin use on unadjusted and adjusted phenprocoumon maintenance dose (p=0.23 and p=0.35, respectively). CONCLUSIONS: Mean acenocoumarol maintenance dosages were decreased when acenocoumarol is co-administered with the different statins. Statin use does not affect phenprocoumon maintenance doses significantly Schelleman H;Bilker WB;Brensinger CM;Wan F;Yang Y;Hennessy S, Tomt indhold, 2010, 123:151-157; Fibrate/Statin Initiation in Warfarin Users and Gastrointestinal Bleeding Risk Purpose: To evaluate whether initiation of a fibrate or statin increases the risk of hospitalization for gastrointestinal bleeding in warfarin users. Methods: We used Medicaid claims data (1999-2003) to perform an observational case-control study nested within person-time exposed to warfarin in those [greater-than or equal to]18 years (n = 353,489). Gastrointestinal bleeding cases were matched to 50 controls based on index date and state. Results: Chronic warfarin users had an increased odds ratio of gastrointestinal bleeding upon initiation of gemfibrozil (1.88; 95% confidence interval [CI], 1.00-3.54] for the first prescription; 1.75; 95% CI, 0.77-3.95 for the second prescription); simvastatin (1.46; 95% CI, 1.03-2.07 for the first prescription; 1.60; 95% CI, 1.07-2.39 for the second prescription); or atorvastatin (1.39; 95% CI, 1.07-1.81 for the first prescription; 1.05; 95% CI, 0.73-1.52 for the second prescription). In contrast, no increased risk was found with pravastatin initiation (0.75; 95% CI, 0.39-1.46 for the first prescription; 0.90; 95% CI, 0.43-1.91 for the second prescription). Conclusions: Initiation of a fibrate or statin that inhibits CYP3A4 enzymes, including atorvastatin, was associated with an increased risk of hospitalization for gastrointestinal bleeding. Initiation of pravastatin, which is mainly excreted unchanged, was not associated with an increased risk. copyright 2010 Elsevier Inc. All rights reserved Iliadis EA;Konwinski MF, Pa Med, 1995, 98:31; Lovastatin during warfarin therapy resulting in bleeding A 78-year old veteran with a history of chronic atrial fibrillation, vertebral-basilar insuffiency, transient ischemic attacks, and severe coronary artery disease had been maintained on warfarin. The patient presented to the emergency department with new onset of gross hematuria, left lower quadrant pain, and darkening of urine for two days prior to admission. Exam revealed an ecchymosis over his right thumb and palpable swelling in the left lower quadrant of abdominal wall, about 6 cm in diameter, with discomfort on palpation but without visible ecchymosis. Laboratory evaluation revealed a markedly elevated INR = 12,3. Medical records revealed INR = 1,9 - 3,1 on warfarin 4 mg daily in the two- to four month interval before admission. Two months prior to admission the only new medication, lovastatin 20 mg twice daily, was started for the treatment of hypercholesterolemia.Lovastatin was discontinued on admission. Warfarin was held, and within 24 and 48 hours, his hematuria and ecchymosis improved. A computed tomagraphy scan revealed an intramuscular hematoma of the abdominal wall. Complete resolution of the hematuria occured on the fourth hospital day when INR stabilised at 2,6. Ahmad S, Arch Intern Med, 1990, a, 150:2407; Lovastatin. Warfarin interaction Two patients who developed hypoprothrombinemia and bleeding due to lovastatin-warfarin drug interaction are described. Because of the wider use of lovastatin and warfarin, heightened clinical awareness of this potentially serious interaction must be publicized. Therefore, prothrombin time should be monitored diligently when warfarin is prescribed to patients receiving lovastatin Finsterer J;Stollberger C, Eur J Neurol , 2005, 12:660; Myalgia, hyper-CK-aemia, and hypocoagulability in a patient under rosuvastatin and warfarin Andrus MR, Pharmacotherapy, 2004, 24:285-290; Oral anticoagulant drug interactions with statins: case report of fluvastatin and review of the literature A 67-year-old man receiving a stable maintenance dosage of warfarin experienced an increased international normalized ratio (INR) without bleeding when his atorvastatin therapy was switched to fluvastatin. His warfarin dosage was reduced and his INR stabilized. The fluvastatin was switched back to atorvastatin, and the warfarin dosage was increased to maintain the patient's goal INR. The literature supports a drug interaction between warfarin and fluvastatin due to the strong affinity of fluvastatin for the cytochrome P450 enzyme 2D6. This interaction has not been seen with atorvastatin. Lovastatin also reportedly has caused increases in INR when coadministered with warfarin. It is unclear whether simvastatin interacts with warfarin, but it may increase INRs slightly or increase serum simvastatin levels. One case report describes an interaction between simvastatin and the anticoagulant acenocoumarol, which resulted in an elevated INR. Pravastatin does not appear to interact with warfarin but has caused an increased INR when combined with the anticoagulant fluindione. Thus, until more definitive data are available, clinicians should monitor the INR closely after starting statin therapy in any patient receiving anticoagulation therapy Jindal D;Tandon M;Sharma S;Pillai KK, Eur J Clin Pharmacol, 2005, 61:621-625; Pharmacodynamic evaluation of warfarin and rosuvastatin co-administration in healthy subjects OBJECTIVE: To determine whether co-administration of rosuvastatin alters the pharmacodynamics of warfarin, thereby requiring additional monitoring of the anticoagulant effects of warfarin. METHODS: In this open-labeled, placebo-controlled, randomized, two-period, crossover trial with a washout period of 15 days, 12 healthy male volunteers were administered daily oral doses of 5 mg warfarin for 14 days. Either rosuvastatin 40 mg/day (treatment A) or placebo (treatment B) was concomitantly administered on days 8-14. The pharmacodynamic parameters prothrombin time (PT) and international normalized ratio (INR) were evaluated on all 14 days pre-dose during both study periods. On the 8th, 10th, 12th, and 14th days of each study period, PT and INR were also measured at 4 h post-dose of rosuvastatin or placebo. Bleeding time and clotting time were assessed on the 1st, 8th, and 14th days pre-dose. RESULTS: Data of 10 subjects have been analyzed. No significant effect of rosuvastatin was seen on the steady-state pharmacodynamics of warfarin during concomitant administration. CONCLUSION: Rosuvastatin did not significantly alter the anticoagulant effects of warfarin in this study Trilli LE;Kelley CL;Aspinall SL;Kroner BA, Ann Pharmacother, 1996, 30:1399-1402; Potential interaction between warfarin and fluvastatin OBJECTIVE: To report three cases of a suspected interaction between warfarin and fluvastatin. CASE SUMMARIES: Three patients receiving stable warfarin dosages with therapeutic international normalized ratios (INRs) exhibited increased INRs when fluvastatin was added to their maintenance regimens. While none of the patients experienced a bleeding episode, they did require a reduction in their weekly warfarin dosage to achieve an appropriate level of anticoagulation. DISCUSSION: Reports of an interaction between warfarin and lovastatin have been described previously; however, to our knowledge, this is the first published report of a possible interaction between warfarin and fluvastatin. These cases were chosen because other factors that could potentially increase the INR were ruled out as significant contributors. CONCLUSIONS: The exact mechanism for the potential interaction between warfarin and fluvastatin is unknown. Until more is known, it is advisable to monitor patients more frequently when fluvastatin is initiated, discontinued, or adjusted in patients taking warfarin Kline SS;Harrell CC, Ann Pharmacother, 1997, 31:790; Potential warfarin-fluvastatin interaction Kasuistik omhandlende 3 patienter i kombinationsbehandling med fluvastatin og warfarin. Under kombinationsbehandlingen observeres stigninger i patientens INR, samt forekomst af rektale blødninger hos en enkelt patient. Westergren T;Johansson P;Molden E, Ann Pharmacother, 2007, b, 41:1292-1295; Probable warfarin-simvastatin interaction OBJECTIVE: To report and discuss a case of fatal cerebral hemorrhage following a switch from atorvastatin to simvastatin in a patient taking warfarin. CASE SUMMARY: An 82-year-old white female was admitted to the hospital because of an international normalized ratio (INR) value greater than 8, which was detected at a routine follow-up visit to monitor warfarin therapy. Four weeks earlier her lipid-lowering therapy had been switched from atorvastatin 10 mg daily to simvastatin 10 mg daily. She had been treated with 2.5 mg of warfarin daily for almost 30 years due to episodes of deep venous thrombosis and lung embolism. Her INR had been stable within the treatment range (2.0-3.5) for more than 2 years before the INR increase. Upon hospitalization, she was given 5 mg of vitamin K orally. A few hours later she lost the feeling and movement of her right arm and a computed tomography scan showed major bleeding in the left cerebral hemisphere. She died the following day. DISCUSSION: One study has shown a lack of interaction between warfarin and atorvastatin. In comparison, 3 studies have shown significant increases (10-30%) in warfarin effect and/or reductions in dose requirement after starting concomitant simvastatin treatment. The interaction mechanism between simvastatin and warfarin is not known but is possibly associated with reduced elimination of warfarin. Use of the Naranjo probability scale showed that the likelihood of warfarin-induced INR increase following the switch to simvastatin was probable. CONCLUSIONS: Atorvastatin and simvastatin appear to differ in their potential to interact with warfarin. Clinicians should be aware of the interaction risk when starting simvastatin treatment in patients on warfarin therapy Mogyorosi A;Bradley B;Showalter A;Schubert ML, J Intern Med, 1999, a, 246:599-602; Rhabdomyolysis and acute renal failure due to combination therapy with simvastatin and warfarin Simvastatin, an inhibitor of 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A (HMG-CoA) reductase, is widely used to treat hyperlipidaemia. Although myalgias are recognized adverse effects, clinically significant elevations in serum creatine phosphokinase (CPK) levels are uncommon. We describe a case of rhabdomyolysis and acute renal failure associated with concomitant use of simvastatin and warfarin. Rhabdomyolysis and renal failure occurred 7 days after warfarin (5 mg day-1) was added to a chronic stable dose of simvastatin (20 mg day-1) and resolved abruptly after discontinuation of simvastatin. We recommend careful monitoring when warfarin is given to patients receiving simvastatin Barry M, Lancet, 2004, 363:328; Rosuvastatin-warfarin drug interaction The British National Formulary suggests that the effect of warfarin is possible enhanced by rosuvastatin. The possibility of an interaction first came to my attention from a report on an adverse event from the continuing Jupiter study. Gaw A;Wosornu D, Lancet, 1992, 340:979-980; Simvastatin during warfarin therapy in hyperlipoproteinaemia Kasuistik omhandlende en patient i kombinationsbehandling med warfarin og simvastatin. Under kombinationsbehandlingen ses ingen klinisk betydningsfulde µndringer i patientens INR-vµrdier. Lin JC;Ito MK;Stolley SN;Morreale AP;Marcus DB, J Clin Pharmacol, 1999, 39:86-90; The effect of converting from pravastatin to simvastatin on the pharmacodynamics of warfarin Forty-six adult patients maintained on warfarin therapy were converted from pravastatin to simvastatin. Mean international normalized ratio (INR) significantly increased from 2.42 to 2.74, p = 0.002. Although warfarin doses were reduced in 7 patients and increased in 4 patients following the post-conversion INR measurements, the pre- and postconversion median weekly warfarin dose of all 46 patients did not differ significantly. The number of patients with an INR > 3.0 increased significantly from 6 to 16 following the conversion. There was no report of unusual episodes of bleeding. The results indicate that antihyperlipidemic therapy can be changed safely from pravastatin to simvastatin in patients who are taking warfarin concomitantly. Additional anticoagulation monitoring is not necessary in institutions where patients are followed in formal anticoagulation clinics Hickmott H;Wynne H;Kamali F, Thromb Haemost, 2003, 89:949-950; The effect of simvastatin co-medication on warfarin anticoagulation response and dose requirements Evidence of the beneficial role of the hydroxymethylglutaryl coenzyme A inhibitor simvastatin in reducing risk of coronary heart events and stroke and of warfarin in preventing thromboembolic stroke in people with atrial fibrillation has resulted in a large an increasing use of both drugs, often concurrently. Sconce EA;Khan TI;Daly AK;Wynne HA;Kamali F, J Thromb Haemost, 2006, c, 4:1422-1424; The impact of simvastatin on warfarin disposition and dose requirements Herman D;Locatelli I;Grabnar I;Peternel P;Stegnar M;Lainscak M;Mrhar A;Breskvar K;Dolzan V, Eur J Clin Pharmacol, 2006, a, 62(4)::291-296; The influence of co-treatment with carbamazepine, amiodarone and statins on warfarin metabolism and maintenance dose Aims: Warfarin is a frequently used anticoagulant drug with narrow therapeutic index and high interindividual variability in the dose requirement. We have previously shown that warfarin dose is influenced by cytochrome P450 (CYP) 2C9 genotype, age, body weight and co-treatment with drugs that interfere with warfarin metabolism. As, in many patients, drug co-treatment cannot be avoided, we investigated the effect of co-treatment with carbamazepine, amiodarone and statins on warfarin metabolism and maintenance dose. Methods: Caucasian patients on stable maintenance warfarin therapy with CYP2C9*1/*1 genotype (n=82) were included in the study. Plasma concentrations of (S)- and (R)-warfarin as well as warfarin hydroxylated metabolites were determined using HPLC assay and corresponding clearances of (S)- and (R)-warfarin were calculated. Results: Patients co-treated with carbamazepine (n=5) had significantly higher plasma 10-hydroxywarfarin concentrations than patients not taking any interacting drugs (n=54) (median: 0.327 < mu >g/ml vs 0.030 < mu >g/ ml, p=0.003). (S)- and (R)-warfarin clearances were also higher in the carbamazepine co-treated group (p=0.003), as were warfarin dose requirements (median: 9.00 mg/day vs 3.86 mg/day, p=0.003). Under the conditions of this study, patients co-treated with amiodarone (n=6) did not differ significantly regarding any measured characteristic from patients with no interacting drug treatment, while patients co-treated with simvastatin or lovastatin (n=17) had lower 10-hydroxywarfarin concentration (p=0.02). Conclusions: We confirmed important interaction between carbamazepine and warfarin metabolism which can be of major clinical importance. If treatment with carbamazepine cannot be avoided, patients taking warfarin should be frequently monitored, especially when initiating or stopping carbamazepine therapy. < copyright > Springer-Verlag 2006 Wang H;Chen Y, Int J Cardiol, 2012, 155:23; The interaction between fluvastatin and warfarin Hoffman HS, Conn Med, 1992, 56:107; The interaction of lovastatin and warfarin The patient is an active 85-year-old female who has taken warfarin for four years following embolectomy for leg arterial occlusion from atherosclerotic vessel disease.Recent complaints of worsening hip and leg pain, coupled with an unfavorable cholesterol and HDL profile, prompted a trail of lovastatin therapy. Two weeks after initiation of a dose of 20 milligrams, prothombin time changed from 15 to 24, cholesterol from 279 to 176 and HDL from 41 to 46. No adverse events occured but lovastatin was promptly discontinued, with a drop of prothrombin time four days later to 20, and one month later to 11 after resumption of the previous warfarin therapy. Keech A;Collins R;MacMahon S;Armitage J;Lawson A;Wallendszus K;Fatemian M;Kearney E;Lyon V;Mindell J;., Eur Heart J, 1994, 15:255-269; Three-year follow-up of the Oxford Cholesterol Study: assessment of the efficacy and safety of simvastatin in preparation for a large mortality study We report the results of a randomized single-centre study designed to assess the effects of simvastatin on blood lipids, blood biochemistry, haematology and other measures of safety and tolerability in preparation for a large-scale multicentre mortality study. Six hundred and twenty-one individuals considered to be at increased risk of coronary heart disease were randomized, following a 2-month placebo ´run-in´ period, to receive 40 mg daily simvastatin, 20 mg daily simvastatin or matching placebo. Their mean age was 63 years, 85% were male, 62% had a history of prior myocardial infarction (MI), and the mean baseline total cholesterol was 7.0 mmol.l-1. Median follow-up in the present report is 3.4 years. Eight weeks after randomization, 40 mg daily simvastatin had reduced non-fasting total cholesterol by 29.2% +/- 1.1 (2.03 +/- 0.08 mmol.l-1) and 20 mg daily simvastatin had reduced it by 26.8% +/- 1.0 (1.87 +/- 0.07 mmol.l-1). Almost all of the difference in total cholesterol at 8 weeks was due to the reduction in LDL cholesterol (40.8% +/- 1.6 and 38.2% +/- 1.4 among patients allocated 40 mg and 20 mg of simvastatin daily respectively), but simvastatin also reduced triglycerides substantially (19.0% and 17.3%) and produced a small increase in HDL cholesterol (6.4% and 4.8%). These effects were largely sustained over the next 3 years, with 40 mg daily simvastatin producing a slightly greater reduction in total cholesterol at 3 years (25.7% +/- 1.9 reduction) than did 20 mg daily simvastatin (22.2% +/- 1.8). There were no differences between the treatment groups in the numbers of reports of ´possible adverse effects´ of treatment or of a range of different symptoms or conditions (including those related to sleep or mood) recorded at regular clinic follow-up. Mean levels of alanine aminotransferase, aspartate aminotransferase and creatine kinase were slightly increased by treatment, but there were no significant differences between the treatment groups in the numbers of patients with significantly elevated levels. A slightly lower platelet count in the simvastatin group was the only haematological difference from placebo, with no difference in the numbers of patients with low platelet counts. In summary, the simvastatin regimens studied produced large sustained reductions in total cholesterol, LDL cholesterol and triglyceride and small increases in HDL cholesterol. They were well tolerated, with no evidence of serious side-effects during the first 3 years of this study.
|
|
|
|
|
|