Studier og kasuistikker viser, at fluorouracil, capecitabin og tegafur (begge prodrugs, som omdannes til fluoruracil) samt gemcitabin kan øge warfarins antikoagulerende effekt med rapporterede stigninger i INR helt op til en faktor 16. Årsagen til interaktionerne menes at være nedsat syntese af CYP2C9, som metaboliserer warfarin.

Der er ingen rapporter for phenprocoumon men interaktioner for warfarin forventes også at gælde for phenprocoumon.

Der er i litteraturen ikke lokaliseret yderlige undersøgelser eller kasuistikker, som beskriver antimetabolitters påvirkning af vitamin K antagonister.

Warfarin og fluoruracil

Studier

En lille retrospektiv undersøgelse omhandlende 5 patienter i behandling med warfarin og fluoruracil viste at warfarin dosis gennemsnitlig skulle reduceres med 44 % (18-74 %) for at holde INR i terapeutisk niveau. INR havde max værdi (3,66-23,7) 16-41 dage efter start på kemoterapi. To patienter havde alvorlig blødning, Kolesar JM, Johnson CL et al, 1999.

I en retrospektiv undersøgelser med 95 cancerpatienter, som fik fluoruracil, og som fik warfarin minidosis (1mg/dag) som profylakse for kateter-relateret thrombose, steg INR hos 31 patienter med mere end 1,5 og INR >3 hos 25 patienter. Næseblødning og hæmaturi forekom hos 8 patienter, Masci 2003 12586814.

I en prospektiv undersøgelse med cancerpatienter, som fik fluoruracil, og som fik warfarin minidosis (1mg/dag) som profylakse for kateter-relateret thrombose, steg INR  gennemsnitlig med 2,9 (1,5-9,4) hos 103 ud af 247 patienter efter gennemsnitlig 95 dages behandling med fluoruracil. Blødning forekom hos 8 patienter. Mekanismen er formentlig en hæmning af enzymet CYP2C9, som omsætter warfarin, Magagnoli M, Masci G et al, 2006

Kasuistikker 

To kasuistikker beskriver betydeligt forlængelse af protrombintiden hos patienter i warfarinbehandling efter infusion af fluoruracil, Davis DA og Fugate SE, 2005; Wajima T og Mukhopadhyay P, 1992b. En dosisreduktion af warfarin på 33-42 % var nødvendig ved hver fluouracil-cyclus-behandling, Davis DA og Fugate SE, 2005. En kasuistik rapporterer om en patient i AK-behandling for en aortastenose, hvor kemoterapi med cyclophosfamid, methotrexat og fluorouracil medførte en stigning i INR til fra 2-2,8 til 4,15-10, Malarcana P og Maestri A, 1996. En kasuistik rapporterer om en patient med lungecancer, der får profylaktisk AK-behandling for katetertrombose. Patientens INR steg fra 1 til 8 ti dage efter infusion af fluoruracil. INR var normaliseret efter 8 dage, Brown MC, 1999. En kasuistik (Brown MC, 1997) beskriver en patient med coloncancer i behandling med warfarin for venøs thrombose. Patienten blev en måned efter start af behandling med fluoruracil indlagt med blødninger, og der sås en forøgelse af INR med en faktor 16 (2,2 – 35,9). Warfarin-behandling blev ophørt og INR faldt til normal værdi efter 48 timer. En kasuistik beskriver stigning i INR til 5,5 på 3.-dagen af behandling med fluorouracil-infusion, Aki Z, Kotiloglu G et al, 2000b. Hos en ældre patient i stabil behandling med warfarin steg INR fra 3 til næsten 40 fire uger efter behandling med fluororacil+levimasol blev begyndt for behandling af coloncancer. Warfarin dosis blev 2/3 reduceret. I  den følgende fem ugers periode, hvor kemoterapien blev pauseret, faldt INR til subterapeutisk niveau og steg igen, da kemoterapibehandlingen blev genoptaget, Scarfe MA og Israel MK, 1994.

Warfarin og capecitabin

Studier

Capacitabin er et prodrug og omdannes til fluoruracil i tumorcellerne. Ved samtidig indgift af en enkelt dosis warfarin 20 mg og en cyklus capecitabin hos 4 cancerpatienter (Camidge R, Reigner B et al, 2005) observeres stigning i AUC for S-warfarin på ca. 57 % (90 % KI: 32-88 %). Halveringstiden for S-warfarin blev forlænget med 51 % (90 % KI: 32-74 %). Der var ingen ændring for plasmakoncentrationerne af R-warfarin og capecitabin. Under kombinationsbehandlingen observeres stigning i patienternes AUC-INR  med en faktor 2,8 (90 % KI 1,33-5,70).

En retrospektiv analyse af 77 cancerpatienter i capecitabin-behandling, hvoraf 21 fik warfarin, fandt at risikoen for INR >3 og blødning var signifikant højere hos warfarin brugere end hos patienter, som ikke var i warfarinbehandling (henholdsvis 32 % vs 4 % og 18 % vs 2 %).  Hos 11 patienter i warfarinbehandling var INR >3, og hos 6 patienter var reduktion af warfarindosis dosis nødvendig og 4 patienter fik alvorlige blødninger, som krævede transfusion, Shah 2006 16512995.

I modsætning hertil viste et register-kobling-studie, hvor 99 ud 883 (11 %)  capecitabin-brugere samtidig fik warfarin ingen markant forskel i INR stigning og blødning med og uden warfarin. Forfatterne pointerer dog, at dette ikke udelukker en biologisk interaktion, men derimod kan afspejle korrekt håndtering af interaktion ved brug af INR monitorering, Yood 2006  PMID: 16466602.

Kasuistikker

En kasuistik beskriver en interaktion mellem warfarin og capecitabin hos to patienter, hvor INR steg fra terapeutiske niveauer til omkring 10, 6-8 uger efter start på capecitabin behandling, Copur MS, Ledakis P et al, 2001. En anden kasuistik beskriver en reduktion af warfarin-dosis med >85 % (fra 5,7 mg/dag til 0,78 mg/dag) i løbet af 3  capecitabin-/ironotecan-cykluser for at vedligeholde en terapeutisk INR-værdi. Efter afsluttet behandling, blev warfarindosis opjusteret til vedligeholdsdosis, Janney LM og Waterbury NV, 2005. Hos yderligere fem patienter i behandling med warfarin og capecitabin rapporteres om stigninger i INR og blødninger, Yildirim Y, Ozyilkan O et al, 2006; Buyck HC, Buckley N et al, 2003; Isaacs K og Haim N, 2005. En anden kasuistik beskriver en levertransplanteret patient i behandling med tacrolimus, mycophenolinsyre, prednison, warfarin og capecitabin. Patienten udviklede fatal leverskade, som menes at kunne skyldes interaktion mellem warfarin og capecitabin.Zhu LQ, Jiang WT et al, 2014a

Warfarin og gemcitabin

Studier

Fra en producents register er der oplysninger om 4 tilfælde af mistænkt interaktion mellem warfarin og gemcitabin ud af 724 patienter  i gemcitabinbehandling, som samtidig fik AK-behandling, Kilgour-Christie J og Czarnecki A, 2002.

Kasuistikker

En kasuistik beskriver en interaktion mellem warfarin og gemcitabin, hvor den ugentlige dosis af warfarin reduceres fra 57,5 mg til 48,5 mg unders gemcitabinbehandling for at holde det terapeutiske niveau, Kinikar SA og Kolesar JM, 1999. En kasuistik omhandler en 70-årig kvinde (Saif MW og Wasif N, 2008), som pga. atrieflimmer har været i behandling med warfarin igennem længere tid. Pga. pancreascancer sættes kvinden i behandling bla. gemcitabin og capecitabin. Dosis af warfarin var 7,5 mg og 5 mg ugentlig. For denne patient var der interaktion mellem warfarin og gemcitabin-capecitabin og senere kun med gemcitabin, som resulterede i en forhøjet INR (fra ca. 2 til max. 6) og et fald i hæmatokrit. Der blev ikke fundet gastrointestinal blødning.

Supplerende litteratur: Carabino J og Wang F, 2002; Gilard M, Arnaud B et al, 2008a.

Tegafur og warfarin

Tegafur er et pro-drug af 5-FU med god oral biotilgængelighed. Efter peroral indgivelse konverteres tegafur gradvist til 5-FU in vivo, hovedsageligt af CYP2A6-enzymaktivitet i leveren. Brug af coumarin-derivative antikoagulantia hos patienter i behandling med Teysuno er i kliniske forsøg blevet associeret med forhøjet INR og gastrointestinal blødning, blødningstendens, hæmaturi og anæmi. SPC for Teysuno, 2013

En kasuistik beskriver tre tilfælde (to mænd og en kvinde på hhv. 79, 71 og 59 år), hvor stigning i INR er blevet set i forbindelse med co-administration af tegafur (tegafur og hjælpestofferne gimeracil og oteracil; 80-120 mg/dag) og warfarin (1,5-3,5 mg/dag). INR steg fra normalniveau (2,0-3,0) til supraterapeutisk niveau (3,79-4,92) 8-17 dage efter påbegyndelse af kombinationsbehandlingen, Yamamuro F, Miki A et al, 2011