Generelt er der i litteraturen fundet begrænset dokumentation for interaktioner mellem vitamin K-antagonister og statiner. En række studier og kasuistikker rapporterer om stigning i INR ved kombination af warfarin sammen med fluvastatin, simvastatin eller rosuvastatin, mens en lignende effekt ikke har kunnet påvises ved kombination af warfarin og pravastatin eller atorvastatin. Et kohortestudie har ligeledes undersøgt men ikke fundet interaktion mellem phenprocpumon og statiner.

Lovastatin, simvastatin og atorvastin omsættes i leveren via CYP3A4 med udtalt førstepassage omsætning. Fluvastatin omsættes via CYP2C9 og pravastatin omsættes kun i meget ringe grad via CYP-systemet. Kun 10% af rosuvastatin omsættes i leveren og fortrinsvis af CYP2C9. Da warfarin bl.a. omsættes via CYP2C9, vil man fra et teoretisk synspunkt kunne forvente kompetetiv hæmning mellem warfarin og fluvastatin, men ingen kinetiske interaktioner mellem pravastatin og warfarin og kun en ringe risiko for interaktioner med lovastatin, simvastatin, atorvastin og rosuvastatin. Det faktum at alle statiner bortset fra fluvastatin har en eller flere aktive metabolitter vanskeliggør dog forudsigelser vedr. potentielle interaktioner. Warfarin metaboliseres også af CYP3A4.

På trods af begrænset dokumentation anbefales fra mange sider, inkl. medicinproducenternes informationsmateriale, hyppig kontrol af patienternes INR/PT på grund af den ofte langvarige behandling af patienter med statiner.

Lovastatin og warfarin

I et placebo-kontrolleret cross-over studie med 8 patienter i warfarin behandling steg INR med 17 % efter 40 mg lovastatin daglig i 7 dage, O’Rangers EA, Ford M, Hershey A. The effect of HMG-coA reductase inhibitors on the anticoagulant response to warfarin. Pharmacotherapy. 1994;14:349. (abstract).

Hos 4 patienter (Ahmad S, 1990a; Hoffman HS, 1992; Iliadis EA og Konwinski MF, 1995) i kombinationsbehandling med warfarin og lovastatin observeres stigninger i PT/INR og i 3 tilfælde blødninger, Iliadis EA og Konwinski MF, 1995.

Stigningerne i PT/INR er indenfor det terapeutiske interval hos en af patienterne, mens der hos de tre andre ses forhøjede PT-værdier.

Fluvastatin og warfarin

I et placebo-kontrolleret cross-over studie med 18 raske frivillige øgede fluvastatin 40 mg 2 gange daglig plasmakoncentrationen af S-warfarin hos rygere og ikke-rygere med henholdsvis 42 %(+/-29 %) og 26 % (+/-18 %),Kim MJ, Nafziger AN et al, 2006I en prospektiv undersøgelse (produktinformation, Novartis) påvirkede fluvastatin 40 mg 2 gange daglig  ikke PT hos raske forsøgspersoner efter indgift af en enkelt dosis warfarin.

Hos 8 patienter (Kline SS og Harrell CC, 1997; Trilli LE, Kelley CL et al, 1996; Andrus MR, 2004; Wang H og Chen Y, 2012) i kombinationsbehandling med warfarin og fluvastatin observeres hos 4 af disse (Trilli LE, Kelley CL et al, 1996; Andrus MR, 2004) beskedne stigninger i INR og ingen forekomst af blødninger. Hos de 3 andre patienter Kline SS og Harrell CC, 1997 ses ligeledes beskedne stigninger i INR og forekomst af rektal blødning hos en enkelt patient. Hos én patient observeres signifikant INR stigning samt hæmatom ved kombinationsbehandlingen, Wang H og Chen Y, 2012.

Mekanisme: fluvastatin hæmmer metabolismen af warfarin (begge metaboliseres af CYP2C9) og warfarins binding til albumin. Derved stiger koncentrationen af warfarin i blodet.

Simvastatin og warfarin

Tre kasuistikker omhandler patienter i kombinationsbehandling med warfarin og simvastatin. Hos Gaw A og Wosornu D, 1992 var der ingen betydningsfulde ændring i INR ved kombination af warfarin og simvastatin. Hos Mogyorosi A, Bradley B et al, 1999 ses stigninger i INR og forekomst af rhabdomyolyse og akut nyresvigt 7 dage efter, at warfarin behandling  blev påbegyndt hos en patient i stabil simvastatin behandling.  Hos Westergren T, Johansson P et al, 2007b var INR steget til 8 fire uger efter skift fra atorvastatin til simvastatin behandling. Patienten døde af en cerebral blødning.

Flere retrospektive kohorte studier  bekræfter en interaktion med simvastatin, idet der ses moderat stigning i INR eller behov for dosisreduktion af warfarin. Hos 23 patienter steg INR signifikant fra 2,5 til 3,15 efter simvastatin behandling blev begyndt. Den gennemsnitlige reduktion i warfarin dosis var 9 %, Hickmott H, Wynne H et al, 2003. Den daglige dosis warfarin var signifikant lavere hos 56 patienter i warfarin behandling sammenlignet med kontrolgruppen (3,3 mg vs 4 mg), og der sås et signifikant fald i clearance for R- og S-warfarin, Sconce EA, Khan TI et al, 2006. I et studie af Herman D, Locatelli I et al, 2006 fik 54 patienter warfarin alene og 17 patienter en kombinationsbehandling af warfarin og simvastatin eller lovastatin. Der sås en 60 % lavere koncentration af R-warfarins metabolit 10-hydroxywarfarin hos de patienter, der fik et statin i behandlingen, hvilket tyder på en langsommere metaboliseringshastighed af R-warfarin. Virkningsmekanismen foreslås at være en kompetitiv hæmning af CYP3A4.  I et studie med 46 patienter i warfarinbehandling, hvor pravastatin behandling blev ændret til simvastatin behandling, sås en gennemsnitlig ændring i INR fra 2,42 til til 2,74. Hos 7 patienter var dosisreduktion nødvendigt, hos 4 var en dosisøgning nødvendigt. Antal patienter med INR over 3 steg fra 6 til 16 efter simvastatin behandling blev begyndt. Der var ingen blødningskomplikationer, Lin JC, Ito MK et al, 1999. Hos 23 patienter i warfarin behandling steg INR gennemsnitlig fra 2,6 til 3,4, efter at simvastatinbehandling 20 eller 40 mg blev begyndt. Dosisændring var ikke nødvendigt, Keech A, Collins R et al, 1994.  

Pravastatin og warfarin

Ifølge et registerstudie er kombinationsbehandling med pravastatin og warfarin ikke forbundet med øget risiko for blødninger sammenlignet med behandling med warfarin alene, Schelleman H, Bilker WB et al, 2010. Pravastatin hæmmer ikke CYP2C9, og der formodes derfor ingen interaktion mellem warfarin og pravastatin.

Atorvastatin og warfarin

12 patienter i kronisk warfarinbehandling fik tilføjet 80 mg atorvastatin i 14 dage uden at der sås nogen klinisk betydningsfuld ændring i warfarins antikoagulerende virkning, Stern R, Abel R et al, 1997.

Rosuvastatin og warfarin

I et randomiseret placebokontrolleret cross-over studie (Jindal D, Tandon M et al, 2005) med 10 raske forsøgspersoner, der fik kombinationsbehandling med warfarin 5 mg og rosuvastatin 40 mg, sås ingen signifikant forskel på INR-værdier eller prothrombintider ved behandling med placebo eller rosuvastatin. Simonson SG, Martin PD et al, 2005 har foretaget 2 studier af rosuvastatins effekt på warfarins farmakokinetik og dynamik. Ved samtidig indgift af 40 mg rosuvastatin i 10 dage og en enkelt dosis warfarin (25 mg) på dag 7 observeres hos 18 raske forsøgspersoner en stigning i AUC for INR på 10 % og max-INR steg med 19 %. Hos 7 patienter (Simonson SG, Martin PD et al, 2005) i stabil behandling med warfarin observeres efter tillæg af 10 mg rosuvastatin til behandlingen en stigning i INR > 4 for 2 af patienterne. For 4 ud af 5 patienter, som ved rosuvastatin 10 mg daglig havde et INR < 3, steg INR til over 4 ved samtidig indgift af rosuvastatin 80 mg. Det medførte således, at 6 ud af 7 patienter stoppede forsøget pga. INR-stigninger. Ingen af patienterne fik dog blødninger under forsøget. I de to undersøgelser havde rosvastatin ingen effekt på total plasmakoncentrationen af S- og R-warfarin. En kasuistik (Finsterer J og Stollberger C, 2005) beretter om en patient med en INR-værdi på 5,9, forhøjet CK-niveau (412 U/l) og myalgi ved samtidig behandling med rosuvastatin og warfarin. Tre dage efter ophør af rosuvastatin faldt INR-værdien til 1,7, CK-niveauet til 143 U/l og myalgien forsvandt. Hos en patient i stabil  warfarinbehandling observeres efter 4 ugers kombinationsbehandling med warfarin og rosuvastatin stigning i patientens INR fra 2,0 til 8,  Barry M, 2004. Hos patienten ses desuden hæmaturi og hovedsmerter. Mekanismen er ukendt. 

Statiner og phenprocoumon

I et kohortestudie af 559 patienter i behandling med phenprocoumon fandtes ingen forskel i størrelsen af phenprocoumon vedligeholdelsesdosis ved samtidig behandling med et statin (atorvastatin (n = 38), simvastatin (n = 54), pravastatin (n =50), rosuvastatin (n =9), eller fluvastatin (n = 1)) i forhold til ikke-statinbehandlede patienter (n = 407), og således fandtes ikke tegn på at statiner påvirker phenprocoumons effekt i klinisk betydende grad, van Schie RM, Verhoef TI et al, 2012.

Supplerende litteratur: Schelleman H, Bilker WB et al, 2010.