Azolerne hæmmer i varierende grad CYP3A4, hvor glukokortikoiderne metaboliseres i varierende grad. Ketoconazol, voriconazol, itraconazol og posaconazol er potente hæmmere, fluconazol hæmmer kun moderat CYP3A4. Der er derfor en teoretisk risiko for øget systemisk virkning af de inhalerede glukokortikoider ved kombination med azolerne. Studier/kasuistikker af itraconazol og budesonid/fluticason samt ketoconazol og budesonid bekræfter dette. Der er i et studie fundet interaktion mellem ketoconazol og fluticason, mens et andet studie fandt at der ingen interaktion var.

Der er i litteraturen ikke lokaliseret yderligere undersøgelser eller kasuistikker, som beskriver azolers påvirkning af glukokortikoider til inhalation.

Itraconazol og budesonid

Hos 11 ud af 25 patienter (Skov M, Main KM et al, 2002) i behandling med itraconazol 400-600 mg dgl. og budesonid observeres nedsat adrenale funktion, hvorfor forsigtighed ved kombinationsbehandling med itraconazol og budesonid bør udvises. En case report af  Bolland MJ, Bagg W et al, 2004 beskriver en 70 årig patient med astma, der blev indlagt med svampeinfektion. Ved indlæggelse fik patienten bla. 3 x 400 µg budesonid dgl. Hun blev behandlet med itraconazol 400 mg daglig i 8 uger, hvorefter patienten blev genindlagt med Cushings syndrom. Itraconazol og budesonid terapi blev stoppet og erstattet af 250 µg beclomethason 2 gange daglig. Hun fik endvidere voriconazole 200 mg 2 gange daglig i 3 måneder grundet tilbagefald af svampeinfektion. Forfatterne konkluderer at Cushing syndrom skyldes interaktion mellem itraconazol og budesonid. Casen bekræftes af yderligere 2 cases (De WE, Vanbesien J et al, 2003b), hvor en 4-årig dreng udvikler Cushing syndrom efter samtidig indgift af budesonid og itraconazol. Main KM, Skov M et al, 2002 beskriver en patient, der udvikler Cushings syndrom efter behandling med itraconazol 800 mg dgl i kombination med 1,6 mg budesonid dgl.

Et prospektivt studie (Raaska K, Niemi M et al, 2002) af 10 raske forsøgspersoner i behandling med 200 mg itraconazol daglig viser efter inhalation af én dosis budesonid 1mg et øget systemisk exposure for budesonid. AUC for budesonid stiger med en faktor 4,2 og Cmax stiger med en faktor 1,6. Halveringstiden for budesonid blev forlænget med en faktor 3,7. Cortisol suppressionen efter inhalation af budesonid blev signifikant øget, idet AUC for plasma cortisol koncentrationen faldt med 43 % og cortisol koncentrationen faldt med 12 %. Mekanismen tilskrives hæmning af budesonids metabolisme via CYP3A4. En retrospektiv undersøgelse af patienter med binyrebarkinsufficiens og i behandling med itraconazol samt budesonid fandt udvikling af nyreinsufficiens 1-16 måneder efter påbegyndt kombinationsbehandling, formodentlig pga. en øgning i biotilgængelighed af fluticason. Daveluy A, Raignoux C et al, 2009a 

Itraconazol og fluticason

Ved samtidig indgift af 1 mg fluticason (inhalation) hos 17 lungetransplanterede patienter i behandling med itraconazol (Naef R, Schmid C et al, 2007b) observeres stigning i plasmakoncentrationen for fluticason med ca. en faktor 2. Mekanisme tilskrives hæmning af fluticasons omsætning i CYP3A4. 2 kasuistikker beskriver ligeledes udvikling af Cushings syndrom ved kombinationsbehandling af itraconazol 200 mg dgl. og inhaleret fluticason hos en patient med CF og en patient med astma, Parmar JS, Howell T et al, 2002;Woods DR, Arun CS et al, 2006.  En retrospektiv undersøgelse af patienter med binyrebarkinsufficiens og i behandling med itraconazol og fluticason (0,5-1 mg /dag) fandt udvikling af Cushings syndrom og nyreinsufficiens1-16 måneder efter påbegyndt kombinationsbehandling, formodentlig pga. en øgning i biotilgængelighed af fluticason. Daveluy A, Raignoux C et al, 2009a

Itraconasol og fluticason/budesonid

En kasuistik rapporterer om alvorlig adrenal supression og retarderet vækst hos en 13-årig drenge med CF efterfølgende tillæg af itraconasol  (100 mg 2x dagligt mod Aspergillus infektion) til behandling med fluticason (næsespray: 125 μg 2x dagligt) og budesonid (næsespray: 100 μg 2x dagligt). Da itraconazol blev seponeret begyndt patienten at vokse igen. Mekanismen: itraconasol hæmmer CYP3A4-mederet omsætning af fluticason/budesonid, hvilket fører til øget koncentrationer af  fluticason/budesonid og adrenal suppresion Albert BB, Jaksic M et al, 2015a.

Ketoconazol og budesonid

Et studie af 16 forsøgspersoner finder 37 % fald i AUC(0-24) for cortisol, når ketoconazol 200 mg dgl. i 2 dage kombineres med en enkelt dosis 1 mg inhalation af budesonid. Cortisol sekretionen bruges som mål for, hvor meget budesonid der absorberes, Falcoz C et al. Eur Respir J (1997) 10 (suppl 25), 175S-176S.

Ketoconazol og fluticason

Et studie af 16 forsøgspersoner finder ingen effekt af ketoconazol 200 mg. dgl i 2 dage på absorptionen af fluticason. Plasma-cortisol-niveauet og cortisolsekretionen i urinen bruges som mål for absorptionen, Falcoz C et al. Eur Respir J (1997) 10 (suppl 25), 175S-176S. I et dobbelt-blinded randomiseret place-kontrolleret studie med raske forsøgspersoner modtag forsøgspersonerne ketoconazol 400mg el. placebo på dag 1-11, mens kombination af fluticasonfuroat/vilanteroltrifenatat 200µg/25µg blev administreret på dag 5-11. Resultaterne viste at AUC og Cmax for fluticason furoate steg med hhv 36% og 33%, mens AUC og Cmax for vilanteroltrifenat steg med hhv. 65% og 22% når administreret sammen med ketoconazol. Der sås dog ingen stigning i systemiske ß-agonist effekter. Mekanismen menes at være ketoconazols CYP3A4 hæmmende effekt.Kempsford R, Allen A et al, 2013a