Datagrundlaget består hovedsageligt af en betydelig mængde case-reports. Samlet set tyder disse raporter på, at proteasehæmmere kan hæmme metabolismen af glukokortikoiderne, fluticason og budesonid. Den forventede mekanisme er hæmning af CYP3A4. Interaktionen er mest velbeskrevet for ritonavir.

Der er ikke lokaliseret yderligere undersøgelser eller kasuistikker, som beskriver antiviralias, proteasehæmmeres påvirkning af astmamidler til inhalation, glukokortikoider.

Fluticason og ritonavir

Samtidig indgift af fluticason (200 µg/dosis) og ritonavir (200 mg/dosis) til raske forsøgspersoner har medført en signifikant forøgelse af AUC for fluticason og et signifikant fald i plasmacortisol på 86% på syv dage jvf. produktresuméet for seretide, Samaras K, Pett S et al, 2005.

Hos en HIV-smittet person i behandling med intranasal fluticason (200 µg dagligt) er beskrevet Cushings syndrom og umålelige plasmacortisolværdier seks måneder efter opstart af antiviralt regime med ritonavir (1200 mg dagligt), zidovudin og lamivudin. Ved skift fra ritonavir til nevirapin steg plasma-cortisol hurtigt. Ved provokationstest med ritonavir (600 mg dagligt) observeredes hastigt fald i plasmacortisol. Efter seponering af ritonavir opnåedes normale cortisolniveauer i plasma, Hillebrand-Haverkort ME, Prummel MF et al, 1999.

Hos et HIV-smittet barn i behandling med ritonavir, stavudin og lamivudin er beskrevet udvikling af Cushings syndrom 3-4 måneder efter opstart af inhalationsbehandling med fluticason (500 µg dagligt). 1-2 måneder efter udskiftning af ritonavir med efavirenz oplevedes symptombedring og efter fem måneder måltes normale cortisol-niveauer, Pessanha TM, Campos JMS et al, 2007.

Hos to patienter er beskrevet udvikling af Cushings syndrom og binyreinsufficiens ved samtidig behandling med lav dosis ritonavir og moderat til højdosis fluticason. Foreslået mekanisme: inhibition af CYP450, Dupont C, Giraud V et al, 2009. 

Hos fire HIV-smittede børn/unge i behandling med fluticason og ritonavir er beskrevet Cushings syndrom, der normaliseredes tre måneder efter seponering af fluticason og/eller ritonavir hos tre af de fire børn, Arrington SR, Hutton N et al, 2006.

Hos to af tre patienter i behandling med bla. fluticason og ritonavir observeredes stærkt forhøjede plasmaværdier af fluticason, Chen F, Kearney T et al, 1999.

Hos en HIV-smittet person i behandling med didanosin, stavudin, abacavir, amprenavir og fluticason (1000 mg dagligt behandlet siden barndommen) er beskrevet udvikling af Cushings syndrom seks måneder efter tillæg af ritonavir (200 mg dagligt),Soldatos G, Sztal MS et al, 2005.

I en casereport er der beskrevet to kasuistikker hvor patienter i samtidig behandling med (atazanavir/ritonavir/lamivudine/tenofovir) eller (zidovudine/lamivudine/lopinavir/ritonavir) og fluticason udvikler Cushings syndrom, Spruyt S, Vlieghe E et al, 2012.   

En kasuistik beskriver en 60-årig mand i behandling med bla. ritonavir og fluticason som udviklede Cushings syndrom, Bernecker C, West TB et al, 2012.

En kasuistik beskriver en 52-årig HIV-positiv mand i behandling med bl.a. ritonavir og fluticason som udviklede svær osteoporose, Bernecker C, West TB et al, 2012.

Fluticason og atazanavir/ritonavir

Hos en patient i behandling med fluticason (1500 µg/dag) og atazanavir/ritonavir er beskrevet udvikling af Cushings syndrom, debut af diabetes og sekundær binyreinsufficiens efter seponering af fluticason, Collet-Gaudillat C, Roussin-Bretagne S et al, 2009.

Hos en patient i behandling med ritonavir (100 mg dagligt) og atazanavir er beskrevet udvikling af Cushing syndrom 1-2 måneder efter opstart af fluticason (500 mg dagligt). Efter seponering af fluticason normaliseredes plasmacortisol i løbet af seks måneder. Patienten fik tillige ketokonazol, der seponeredes 14 uger efter fluticason, Samaras K, Pett S et al, 2005.

Hos en HIV-smittet person i behandling med fluticason (2000 µg dagligt gennem 10 år, mod astma) udvikledes steroide bivirkninger efter ændring af antiviral behandling til atazanavir/ritonavir. Ved seponering af atazanavir/ritonavir bedredes symptomerne, og ved genintroduktion af behandlingen udvikledes atter steroide bivirkninger, Valin N, De CN et al, 2009.

Kasuistik rapporterer om HIV-positiv mand i stabil behandling med ritonavir og øget dosis fluticason (500 µg BID) for kronisk bronchitis, der udvikler candidiasis. Fluticason seponeres og der opstartes på fluconazol og efter få dage ses træthed, utilpashed, ødem i nedre ekstremiteter, hypotension og tests bekræfter exogen Cushing's syndrom og sekundær adrenal insufficiens. Symptomer fortog sig i de følgende uger ved hydrocortisonbehandling. Det antages, at fluconazol accelererede udviklingen og alvorligheden af symptomer ved kombinationen ritonavir-fluticason gennem synergistisk inhibering af af den adrenale akse St CK og Maguire JD, 2012.

Fluticason og indinavir/ritonavir 

Hos en HIV-smittet person i behandling med zidovudin, lamivudin, indinavir og ritonavir (200 mg dagligt) er beskrevet Cushings syndrom og umålelig plasmacortisol 12 måneder efter opstart af fluticason (1000 mg dagligt). Efter halvering af fluticasondosis forbedredes patientens cortisolniveau Soldatos G, Sztal MS et al, 2005.

Fluticason og lopinavir/ritonavir

Hos to HIV-smittede børn i behandling for astma med fluticason er beskrevet udvikling af Cushings syndrom måneder efter tillæg af lopinavir/ritonavir til deres antivirale behandling. Hos den ene normaliseredes tilstanden seks måneder efter seponering af lopinavir/ritonavir, hos den anden normaliseredes tilstanden 2-3 måneder efter nedtrapning af fluticason,  Johnson SR, Marion AA et al, 2006.

Hos en HIV-smittet person i behandling med lopinavir og ritonavir (200 mg dagligt) samt fluticason (1000 mg dagligt) gennem to år er beskrevet Cushings syndrom. Seks måneder efter seponering af fluticason fandtes fortsat abnorm synacten test. Hos en anden HIV-smittet person i behandling med lopinavir og ritonavir (200 mg dagligt) er beskrevet udviklling af Cushings syndrom ca. to måneder efter opstart, at behandling med fluticason (500 mg dagligt). Hos en tredje HIV-smittet person i behandling med lopinavir og ritonavir (200 mg dagligt) er beskrevet Cushings syndrom og dysreguleret diabetes (ellers stabil) to måneder efter opstart af fluticason (1000 mg dagligt). To måneder efter seponering af futicason fandtes normalt cortisolniveau og stabiliseret glykæmisk kontrol, Valin N, De CN et al, 2009.

Hos et HIV-smittet barn i behandling med lopinavir/ritonavir (432/108 mg dagligt) er beskrevet Cushings syndrom efter opstart af fluticason (220 µg/pust). Serum-cortisol normaliseredes efter seponering af fluticason. Foreslået mekanisme: hæmning af fluticasons metabolisme via CYP3A4, Bhumbra NA, Sahloff EG et al, 2007

Hos en HIV-smittet person i behandling med fluticason udvikledes efter opstart af antiviral behandling med tenofovir, emtricabin og lopinavir/ritonavir Cushings syndrom, Kedem E, Shahar E et al, 2010a. 

Hos en HIV-smittet person i behandling med fluticason (2000 µg dagligt gennem to år mod astma) udvikledes Cushings syndrom efter tillæg af behandling med lopinavir/ritonavir (1066,4/166,4 mg dagligt), Rouanet I, Peyriere H et al, 2003.

Hos en HIV-smittet person i behandling med lopinavir, ritonavir (200 mg dagligt) og amprenavir samt fluticason (500 mg dagligt gennem to år) er beskrevet Cushings syndrom, der gradvis forsvandt i løbet fem måneder efter seponering af fluticason. Foreslået mekanisme: hæmning af fluticasons omsætning via CYP3A4, Samaras K, Pett S et al, 2005.

Fluticason og saquinavir/ritonavir

Hos en HIV-smittet person i behandling med saquinavir (800 mg dagligt), ritonavir (800 mg dagligt) og efavirenz er beskrevet udvikling af Cushings syndrom få måneder efter tillæg af inhalationsbehandling (mod astma) med fluticason (880 µg dagligt). Ved langsom nedtrapning af fluticason normaliseredes tilstanden. Foreslået mekanisme: hæmning af fluticasons omsætning via CYP3A4 udøvet af en eller begge proteasehæmmere,  Gupta SK og Dube MP, 2002.

Hos en HIV-smittet person i behandling med saquinavir og ritonavir (200 mg dagligt) er beskrevet Cushings syndrom en måned efter opstart af fluticason (1000 mg dagligt). Patienten havde i den mellemliggende periode tillige været behandlet med oral prednisolon (startdosis 80 mg) i 10 dage. Efter skift af antiviralt regime fra proteasehæmmere til efavirenz udvikledes binyreinsufficiens. Efter to måneder fandtes normal cortisolprofil og efter fem måneder forsvandt symptomerne gradvist,

Samaras K, Pett S et al, 2005.

Budesonid og lopinavir/ritonavir

Hos en HIV-smittet person i behandling med bl.a. lopinavir/ritonavir udvikledes steroide bivirkninger med symptomer på Cushings syndrom fire uger efter opstart af astmabehandling med budesonid. Trods halvering af ritonavirdosis udvikledes symptomerne fortsat. Ophørt budesonidbehandling medførte at alle steroide bivirkninger forsvandt efter nogle uger, Kedem E, Shahar E et al, 2010a.

Budesonid og ritonavir/darunavir

En kasuistik beskriver en 48-årige HIV-patient, der var i behandling med ritonavir-boosted darunavir, emtricitabin og efavirenz mod HIV-infektionen og budesonid (400 mikrog/formoterol 12 µg to inhalationer BID). Patienten blev indlagt og diagnosticeret med Cushings syndrom pga. interaktionen mellem budesonid og ritonavir/darunavir. Interaktionen kan tilskrives den CYP3A4- og PGP-hæmmende funktion af ritonavir og darunavir, som fører til øget serumkoncentration af budesonid, Yoganathan K, David L et al, 2012

Beclomethason og darunavir/ritonavir

30 raske forsøgspersoner benyttede i 28 dage beclomethason (160 µg BID). Efter 14 dage blev de inddelt i tre grupper. 10 personer fortsatte behandlingen med beclomethason alene, 10 af forsøgspersonerne fik samtidig ritonavir (100 mg BID) og de sidste 10 personer fik samtidig darunavir/ritonavir (600/100 mg BID). Ved samtidig behandling med ritonavir blev AUC0-12 og Cmax for beclomethason signifikant øget med hhv. en faktor 2,08 (1,52-2,56) (90% konfidensinterval) og 1,67 (1,33-2,01). Ved samtidig behandling med darunavir/ritonavir sås ikke signifikant ændring i farmakokinetikken, Boyd SD, Hadigan C et al, 2013.

Supplerende litteratur: de Maat MM, Ekhart GC et al, 2003; Justesen US, Brosen K et al, 2000.