Ved doser på 12 mg/dag kan perampanel nedsætte virkningen af progesteron-indeholdende hormonal antikonception. Der er ikke undersøgt på doser mindre end 12 mg/dag. Samtidigt er det vanskeligt at fastsætte nogen cut-off værdi for AUC og C-max i forhold til effektiv/ineffektiv anti-konceptionbehandling. Der bør anvendes en anden ikke-hormonal antikonceptionsmetode, når der anvendes perampanel. 

Samtidig administration af cenobamat og østrogen, kan nedsætte effekten af østrogen. 

I et studie fandt man at samtidig brug af lamotrigin og østrogen/gestagen øjensynligt sænkede plasmaniveauet af lamotrigin, samt fik clearance for lamotrigin til at stige. En foreslået mekanisme er, at ethinylestradiol tidligere har vist sig at inducere glucoronisering af lamotrigin, hvilket er den primære metaboliseringspathway.

Der er i litteraturen ikke lokaliseret yderligere undersøgelser eller kasuistikker, som beskriver interaktioner mellem andre epileptika og antikonceptiva til systemisk brug, hvorfor en egentlig klasseeffekt ikke kan beskrives.

Bivaracetam og østrogen

Samtidig administration af 100 mg brivaracetam/dag og et oralt kontraceptiv (ethinylestradiol 0,03 mg/levonorgestrel 0,15 mg), påvirkede ikke de to stoffers farmakokinetik. Ved dosisøgning af brivaracetam til 400 mg/dag, blev der observeret en reduktion på 27 % i AUC for østrogen, men ingen påvirkning af ovulationssuppressionen. Der var generelt ingen ændring af koncentrationsprofilerne for de endogene markører estradiol, luteiniserende hormon (LH), follikelstimulerende hormon (FSH) og kønshormonbindende globulin (SHBG), SPC for Briviact, 2016.

Cenobamat og østrogen

Cenobamat udviste en dosisafhængig induktion af CYP3A4, hvilket reducerede eksponeringer (AUC) for CYP3A4-substratet, midazolam 2 mg med 72 % med cenobamat 200 mg/dag hos raske kontrolpersoner. Da hormonelle kontraceptionsmidler også kan metaboliseres af CYP3A4, kan deres effekt blive reduceret ved samtidig brug af cenobamat. Derfor bør kvinder i den fertile alder, som samtidig bruger orale kontraceptionsmidler (østrogen), anvende yderligere eller alternative ikke-hormonelle præventionsmetoder. SmPC for Ontozry, 2022

Lamotrigin og østrogen

Lamotrigin synes ikke at påvirke komponenterne af antikonceptiva til systemisk brug i større grad (levonorgestrel og ethinylestradiol). Holdich PT og Whiteman P, 1991; Hussein Z og Posner J, 1997. Derimod ser det ud til at østrogenkomponenten i antikonceptiva øger omsætningen af lamotrigin sådan at serumkoncentration falder.

Et prospektivt studie af Sidhu J, Job S et al, 2006 omhandlende raske, kvindelige forsøgspersoner finder et fald i AUC for lamotrigin på 52% og fald i Cmax på 39%. Under den pillefri periode (7 dage) observeres en stigning i dalværdien for lamotrigin med en faktor 2. Der sås ingen påvirkning af ethinylestradiols kinetik. Gennembrudsblødning blev rapporteret af 7 ud af 22 under studiet. Dog formodes ingen ovulation at være sket (målt via progesteron koncentrationen).

I en lille case-baseret serie på 7 patienter blev der observeret en halvering af lamotrigin koncentration, samt en øget frekvens af anfald, ved samtidig indgift af antikonceptiva til systemisk brug. Ved seponering af antikonceptiva sås bivirkninger af lamotrigin Sabers A, Buchholt JM et al, 2001. Et retrospektivt studie bekræfter ligeledes denne observation Sabers A, Ohman I et al, 2003. Et prospektivt studie med 8 patienter Contin M, Albani F et al, 2006 fandt en 15% højere serum koncentration af lamotrigin (median værdi) i den p-pillefri uge sammenlignet med perioden med indtagelse af antikonceptiva. Der var dog stor interindividuel variation.

Reimers A, Helde G et al, 2005 konkluderede, i et studie med 45 patienter, at det er ethinylestradiol der interagerer med lamotrigin idet man så en signifikant lavere lamotrigin serum koncentration i patienter, der fik ethinylestradiol (n=11) sammenlignet med kontrolgruppen (n=18). Lamotrigin serum koncentration var ikke signifikant ændret i 16 patienter der fik progestogen –only antikonceptiva (4 fik minipiller med desogestrel eller norethisteron, 8 fik subdermal etonogestrel eller levonorgestrel, 1 fik depot medroxyprogesteron, 3 fik intrauterin levonorgestrel).

I et case-baseret studie med epileptiske kvinder undersøgte man, hvorvidt østrogen (i kombinations p-pille) påvirker kinetik af lamotrigin når lamotrigin administreres som monoterapi (N=12) eller som kombinationterapi med valproat (N=7) og carbamazepin (n=3). Der rapporteres om en stigning i clearance af lamotrigin fra 3.03 ± 0.39 1/h (måltes i den pillefri periode) til  4.02 ± 0.38 1/h (med indtagelse af antikonceptiva) hos de kvinder, der fik lamotrigin som monoterapi. Desuden sås der en stigning i clearance af laomotrigin da lamotrigin administreredes som kombinationsterapi med carbamazepin (fra 4.15 ± 0.26 1/h i den pillefri periode  til 4.95 ± 0.15 1/h med indtagelse af antikonceptiva ). Der fandtes ingen signifikant effekt (p=0.054) af østrogen på clerance af lamotrigin i de kvinder, der fik valproat/lamotrigin. Mekanismen: østrogen inducerer UDP-glukuronidering, som er den primær eliminationsvej for lamotrigin. Der menes, at valproat modvirker østrogens effekt på lamotrigin-clearance da valproat hæmmer glukuronidering af lamotrigin Wegner I, Wilhelm AJ et al, 2014

I et studie beskrives det, at samtidig brug af lamotrigin og orale kontraceptivae af kombinationstypen nedsatte plasmanivauer hos yngre kvinder. I studiet inkluderede man 21 kvinder, som alle havde brugt lamotrigin i mindst 2 måneder med en stabil dosis, og inddelte dem i tre grupper: en gruppe (A) yngre kvinder (N=7), der fortsatte med kun lamotrigin, en gruppe (B) yngre kvinder (N=7) som fik administreret både lamotrigin og en oral kontraceptivae af kombinationstypen, og en sidste gruppe (C) bestående af post-menopausale kvinder (N=7), som også fortsatte i monoterapi med lamotrigin. Kvinderne i gruppe A og B blev fulgt i to konsekutive cyklusser, mens gruppe C blev fulgt i 8 uger. I gruppe A fandt man, at den gennemsnitlige plasmakoncentration af lamotrigin var 5,7 mg/L (SD 4,0) og at mean coefficient of variation var på  13,1% (SD 6,5). I gruppe B fandt man, at der var udsving i plasmakoncentrationen af lamotrigin svarende til den cykliske brug af kontraceptivae, således at lamotriginkoncentrationen steg med til gennemsnitligt 54% højere end baseline (range: 29%-129%) i de kontraceptivfrie uger. I gruppe C udviste lamotriginniveauet generelt et fladt niveau. Der var signifikant forskel på clearance af lamotrigin mellem gruppe A og B: for gruppe A var den på 49 L/døgnet (95%CI 23,5-73,7), mens den hos gruppe B var 126 L/døgnet (95% CI 102,7-148,9), ligesom der også var signifikant forskel på clearance mellem gruppe B og C, idet gruppe C havde en clearance på 82 L/døgnet (95% CI 58,7-104,8). Variationskoefficienten var ligeledes signifikant forskellige mellem gruppe A og B, hhv. gruppe C og B, i det den var 13,1% for gruppe A, 21,0% for gruppe B og 13,1% for gruppe C. Studiet tydede således på at den endogene fluktuering af østrogen og progesteron ikke påvirkede lamotrigin, men at eksogent tilført østrogen og gestagen sænker plasmaniveauet af lamotrigin og forøger clearance. En foreslået mekanisme er, at ethinylestradiol tidligere har vist sig at inducere glucoronisering af lamotrigin, hvilket er den primære metaboliseringspathway. Wegner I, Edelbroek PM et al, 2009   

Supplerende litteratur: Herzog AG, Blum AS et al, 2009; Hachad H, Ragueneau-Majlessi I et al, 2002.

Perampanel og gestagen

Hos raske kvinder, der fik perampanel ved en dosis på 12 mg (men ikke 4 eller 8 mg/dag) i 21 dage samtidig med oral kontraception af kombinationstypen, blev det vist, at perampanel nedsatte eksponeringen af levonorgestrel (gennemsnitlige Cmax- og AUC-værdier blev begge reduceret med 40 %). AUC for ethinyløstradiol blev ikke påvirket af perampanel 12 mg, hvorimod Cmax blev reduceret med 18 %. Derfor skal muligheden for en nedsat effektivitet af progesteron-indeholdende oral kontraception overvejes for kvinder, der har behov for perampanel 12 mg/dag, og der skal bruges en anden sikker metode (intrauterin anordning (IUD), kondom) SPC for Fycompa, 2013

Perampanel og østrogen

Zonisamid og østrogen

Et ublindet cross-over studie (Griffith SG og Dai Y, 2004) undersøgte effekten af zonisamid på farmakokinetikken af ethinylestradiol og norethindron, som indgår i visse orale kombinationsantikonceptiva (OC). 33 unge raske kvinder fik i første del af forsøget OC i 2 perioder (af 28 dage). Herefter blev der givet både zonisamid (mellem 200 mg/dag og 400 mg/dag) og OC i kombination indtil slutningen af den 3. periode. Forsøget viste, at der ikke var nogen statistisk signifikante ændringer i C_max eller AUC for ethinylestradiol. Der blev heller ikke fundet farmakodynamisk reduktion af antikonceptivas effekt vurderet ud fra LH, FSH eller progesteron koncentrationsmålinger.