|
Klik på et bogstav for at se de begreber, der er forklaringer til.
- ACE-hæmmere: Angiotensin Converting Enzyme hæmmere. ACE-hæmmere nedsætter aktiviteten af renin-angiotensin-aldosteron-systemet ved at hæmme omdannelsen af angiotensin I til II, hvorved universel vasodilatation uden sympatikusaktivering indtræder og medfører fald i blodtrykket. Anvendes typisk mod forhøjet blodtryk og hjerteinsufficiens.
- Antacida: Stoffer der neutraliserer syre produceret i mavesækken. Eller: Syreneutraliserende stoffer, der medfører neutralisering af mavesækkens pH.
- AUC: Area under the curve. Det grafiske areal under en plasmakoncentrations-tids-kurve for et lægemiddel. AUC bruges til at beskrive, hvordan kroppen eksponeres for et givent lægemiddel og anvendes til at estimere biotilgængeligheden og clearence.
- BID: Medicinsk forkortelse for bis in die = to gange dagligt.
- Biotilgængelighed, F: Den del af et oralt administreret lægemiddel, der i forhold til en intravenøs dosis når det systemiske kredsløb. Omfatter også den hastighed, hvormed dette sker. Biotilgængelighed omfatter både absorptionen over tarmvæggen (absorptionen sensu strictiori) og en evt. førstepassagemetabolisme.
- Bredspektret antibiotika: Antibiotika med virkning på et bredt spektrum af mikroorganismer, i modsætning til smalspektrede antibiotika, der kun er virksomme over for specifikke typer af mikroorganismer.
- Clearance (Cl): Forholdet mellem et lægemiddels (eller andet stofs) eliminationshastighed (mængde per tidsenhed) og dets koncentration i plasma (eller blod).
Clearance er konstant, dvs. koncentrations-uafhængig, for stoffer, der elimineres efter en 1. ordens-reaktion. Clearance bestemmer sammen med fordelingsrummet halveringstiden. Clearance fra forskellige eliminationsorganer er additiv.
- Cmax: Den maksimale koncentration i plasma, der opnås efter lægemiddelindgift.
Ved i.v. indgift er Cmax lig Co, mens Cmax efter peroral indgift oftest først opnås efter 1-2 timer (tmax).
- CYP P450: Cytochrom-P450. Enzymsystem, som metaboliserer adskillige lægemidler via oxidering.
Oxidering udgør den kvantitativt dominerende eliminationsvej for lægemidler. CYP-enzymerne forekommer i særlig høj koncentration i leveren.
- Fald i clearance: Lægemidlet tager længere tid at få renset ud af kroppen.
- Halveringstid, t1/2: Den tid, det tager organismen (efter fordeling) at eliminere halvdelen af den tilbageværende mængde lægemiddel i kroppen.
Størrelsen er konstant og koncentrationsuafhængig for lægemidler med 1. ordens-elimination.
- Hepatisk: Vedr. leveren.
- Hypertension: Forhøjet blodtryk.
- Hypoglykæmi: Lavt blodsukker. Symptomer optræder ofte ved blodsukker lavere end 2,5 mmol/L.
- Hypotension: Lavt blodtryk.
- Hypothyreose: Nedsat funktion af skjoldbruskkirtlen som fører til nedsat dannelse af hormon (thyroxin) og dermed for lavt stofskifte.
- Inducerende lægemiddel: Når et lægemiddel forårsager øget omsætning af et andet lægemiddel via induktion af f.eks. CYP450.
- Induktion: Øget omsætning af et lægemiddel via induktion af f.eks. CYP450.
- INR: International normalized ratio. INR er en standardiseringsmetode til sammenligning af koagulationstider (protrombintider, PT). INR er således et mål for blodets evne til at koagulere.
INR har til formål at minimere forskellene mellem tromboplastinreagenser ved hjælp af en kalibreringsproces, hvor alle kommercielle tromboplastiner sammenlignes med et internationalt referencemateriale. INR beregnes således: INR=((Patient PT)/(Middel normal PT))^ISI , og fortæller dermed hvor lang koagulationstiden er i forhold til den normale koagulationstid.
- ISI: International Sensitivity Index. Protrombintid målt med forskellige tromboplastiner kan ikke sammenlignes direkte med hinanden, f.eks. fordi sensitiviteten over for koagulationsfaktorer kan variere. For at få koagulationstider, der er så sammenlignelige som muligt, godkendte Verdenssundhedsorganisationen (WHO) i 1983 en standard reference-tromboplastin. Alle producenter af tromboplastin skal kalibrere deres reagens over for WHOs standard. Den fundne værdi betegnes International Sensitivity Index (ISI), og bruges til at beregne INR.
- Iskæmi: Ophævet eller nedsat blodforsyning af et væv i forhold til dets behov.
- Isoenzymer: Forskellige udtryksformer for et enzym. Opstår pga. af forskellige allelle gener. Eksempler ses inden for det lægemiddelomsættende system CYP450, hvor isoenzymer f.eks. er 2D6, 3A4 og 2C9.
- Kasuistik: I lægevidenskab en offentliggjort beskrivelse af et enkelt eller få sygdomstilfælde (casus (lat.): ”tilfælde, sag”).
- Lipidsænkende lægemidler: Lægemidler, der sænker visse af blodets fedtstoffer – kolesterolsænkende.
- Metabolisme: Metabolisme eller stofskifte er en generel betegnelse for den biokemiske omsætning af kemiske forbindelser i den levende organisme og dens celler. Bruges synonymt med biotransformation.
- P-gp: Permeability glycoprotein. P-gp er et cellemembran-protein, som er tilstede i epithelceller i bl.a. tarm, lever og nyrer, hvor det transporterer fremmede substanser fra blodet og ud i hhv. tarmen, galdegange og nyretubuli.
- Plasma: Plasma er den fraktion af blodet, der ikke indeholder celler. Plasma indeholder forskellige næringsstoffer, hormoner, antistoffer, koagulationsfaktorer og salte. 95% af plasma består af vand.
- PO: Per os. Via munden.
- PN medicinering: Pro re nata medicinering. Medicin, der gives efter behov.
- PT: Protrombintid. Tiden, det tager plasma at koagulere, efter tilsætning af tromboplastin (også kaldet tissue factor). Protrombintiden bruges til at vurdere blodets koagulationsevne, og anvendes især til monitorering af antikoagulationsbehandling.
- qd: Quaque die. Hver dag.
- QID: Quater in die. Fire gange dagligt.
- Renal: (af lat. renalis), vedr. nyrerne.
- Respirationsdepression: Respirationsdepression (også kaldet hypoventilation) er når frekvensen eller dybden af respirationen er utiltrækkelig til at opretholde den nødvendige gasudveksling i lungerne.
- Serotonergt syndrom: Et symptomkompleks, der skyldes overstimulering i centralnervesystemet med serotonergt aktive substanser. Symptomerne er muskelrykninger, skælven, kvalme, diarré, sved og forvirring.
- Serum: Plasma uden koagulationsfaktorer.
- SID: Semel in die. Én gang dagligt.
- SmPC: SmPC står for Summary of Product Characteristics, og er det engelske udtryk for produktresumé.
- TID: Ter in die. Tre gange dagligt.
- tmax: Det tidspunkt, hvor den maksimale plasmakoncentration af et lægemiddel indtræder. Des hurtigere absorptionshastighed, des mindre tmax.
- Total clearance: Summen af hepatisk og renal clearance. I hvilken grad disse fraktioner bidrager afhænger af, om lægemidlet primært udskilles renalt eller også undergår fase I (f.eks. via CYP) og fase II (f.eks. glukuronidering) biotransformation i leveren.
- UGT: Uridine 5'-diphospho-glucuronosyltransferase, eller UDP- glucuronosyltransferase. Glucuronyltransferaser er enzymer, som foretager konjugering (glucuronidering) af mange lægemidler og lægemiddelmetabolitter, hvorved de omdannes til stoffer, der er lettere at udskille.
- Vasodilatation: Udvidelse af kar.
- Vasokonstriktion: Sammentrækning af kar.
|
|
Formålet med Interaktionsdatabasen er at gøre behandlingen med lægemidler mere effektiv og sikker, og fremme kvaliteten i patientbehandlingen, herunder bidrage til rationel farmakoterapi. Det har været til hensigt at udvikle et redskab, der er let at anvende i den kliniske hverdag og, hvor der på højt fagligt niveau er skabt konsensus om rekommandationer og beskrivelser af interaktioner mellem lægemidler.
Interaktionsdatabasens primære evidensgrundlag er offentligt publicerede, peer-reviewed original interaktionslitteratur (kliniske studier udført på mennesker og kasuistikker) publiceret i PubMed og Embase.
Der vil således kunne forekomme uoverensstemmelse mellem andre opslagsværker, som er opbygget efter andre principper og evidenskriterier.
|
|
Etableringen af Interaktionsdatabasen var et fælles projekt mellem Danmarks Apotekerforening, Den Almindelige Danske Lægeforening, Dansk Lægemiddel Information A/S og Institut for Rationel Farmakoterapi. En projektleder og 2 farmaceuter stod for opbygningen af databasen bistået af et fagligt videnskabeligt udvalg. Desuden har der været tilknyttet eksperter indenfor forskellige fagområder. Efter en årrække under Sundhedsstyrelsen overtog Lægemiddelstyrelsen i 2015 driften og vedligeholdelsen af databasen.
|
|
Vær opmærksom på, at alle anbefalinger på Interaktionsdatabasen.dk er vejledende.
Hjemmesiden giver desuden ikke oplysninger om bivirkninger ved hvert enkelt præparat. Her henviser vi til indlægssedlen i det enkelte præparat eller til Lægemiddelstyrelsens produktresuméer.
Der kan forekomme bivirkninger, du ikke kan finde informationer om her. Dem vil vi opfordre dig til at indberette til Lægemiddelstyrelsen. Det kan du gøre på:
|
|
I denne database er lægemiddelinteraktion defineret som en ændring i enten farmakodynamikken og/eller farmakokinetikken af et lægemiddel forårsaget af samtidig behandling med et andet lægemiddel.
Interaktionsdatabasen medtager farmakodynamiske interaktioner, der ikke er umiddelbart indlysende additive (fx med forskellig virkningsmekanisme), og som kan have væsentlig klinisk betydning.
Andre faktorer, som interagerer med eller ændrer lægemiddelvirkningen så som næringsmidler (f.eks. fødemidler og kosttilskud) og nydelsesmidler (f.eks. alkohol og tobak), er ikke medtaget. Dog er medtaget lægemiddelinteraktioner med grapefrugtjuice, tranebærjuice og visse naturlægemidler.
Interaktionsdatabasens primære evidensgrundlag er offentligt publicerede, peer-reviewed original interaktionslitteratur (kliniske studier udført på mennesker samt kasuistikker) publiceret i PubMed og Embase. Desuden er interaktioner hvor data er beskrevet i produktresuméer medtaget.
I Interaktionsdatabasen findes fem forskellige symboler:
- Det røde symbol (tommelfingeren, der peger nedad) betyder, at den pågældende præparatkombination bør undgås. Denne anbefaling bliver givet i tilfælde hvor det vurderes, at den kliniske betydning er udtalt, og hvor dosisjustering ikke er mulig, eller hvis der er ligeværdige alternativer til et eller begge af de interagerende stoffer. Det røde symbol vælges også i tilfælde, hvor der vurderes at være ringe dokumenteret effekt af et eller begge stoffer, (hvor anvendelse derfor ikke findes strengt nødvendig), f.eks. for visse naturlægemidler.
- Det gule symbol (den løftede pegefinger) betyder, at kombinationen kan anvendes under visse forholdsregler. Denne anbefaling gives i tilfælde, hvor det vurderes, at den kliniske betydning er moderat til udtalt, samtidig med at den negative kliniske effekt af interaktionen kan modvirkes, enten gennem ned- eller opjustering af dosis, eller ved at forskyde indtagelsestidspunktet for det ene præparat. Anbefalingen gives også, hvis det vurderes, at kombinationen kan anvendes under forudsætning af øget opmærksomhed på effekt og/eller bivirkninger.
- Det grønne symbol (tommelfingeren, der peger opad) betyder, at kombinationen kan anvendes. Denne anbefaling gives i tilfælde, hvor det vurderes, at den kliniske betydning er uvæsentlig eller ikke tilstede.
- Det blå symbol (udråbstegnet) fremkommer i tilfælde, hvor der søges på et specifikt præparat eller en præparatkombination, som ikke findes beskrevet i Interaktionsdatabasen, men hvor der findes andre beskrevne interaktioner mellem stoffer i stofgruppen, som muligvis kan være relevante for søgningen.
- Det grå symbol (spørgsmålstegnet) fremkommer i tilfælde, hvor der er søgt på et præparat eller en præparatkombination, som (endnu) ikke er beskrevet i Interaktionsdatabasen, og hvor der heller ikke findes beskrivelser af andre præparatkombinationer mellem de to stofgrupper. En manglende beskrivelse er ensbetydende med, at Lægemiddelstyrelsen ikke har kendskab til videnskabelige undersøgelser, der undersøger en interaktion mellem den pågældende præparatkombination, og heller ikke til kasuistiske beskrivelser af en mulig interaktion. Der kan også være tale om en kombination, hvor der ikke kan drages konklusioner på baggrund af nuværende viden.
Opdatering af databasens faglige indhold foregår via litteratursøgninger som leveres via Det Kongelige Bibliotek. Litteratursøgningerne er struktureret efter veldefinerede søgekriterier og bliver løbende evalueret. Endvidere foretages yderligere håndsøgning i referencelister som kvalitetssikring af litteratursøgningerne.
Databasen bliver opdateret løbende.
Lægemiddelstyrelsens enhed Regulatorisk & Generel Medicin står for opdatering og vedligehold af Interaktionsdatabasens indhold.
Vedligehold og opdatering af databasen foretages af den faglige arbejdsgruppe, som består af 1 akademisk medarbejder og 2 studerende.
Arbejdsgruppen samarbejder med en deltidsansat speciallæge i klinisk farmakologi omkring den kliniske vurdering af lægemiddelinteraktionerne.
Interaktionsdatabasen er et opslagsværktøj, der beskriver evidensbaserede interaktioner, det vil sige interaktioner, der er dokumenteret ved publicerede kliniske studier og/eller kasuistikker. Der vil således kunne forekomme uoverensstemmelse mellem andre opslagsværker, som er opbygget efter andre principper og evidenskriterier.
Der inkluderes kun interaktioner fra offentligt publicerede, peer-reviewed original interaktionslitteratur (kliniske studier udført på mennesker samt kasuistikker) publiceret i PubMed og Embase. Desuden er interaktioner hvor data er beskrevet i produktresuméer også medtaget. Det tilstræbes at databasen opdateres snarest efter publicering, men der kan forekomme forsinkelser.
Interaktionsdatabasen beskriver interaktioner for markedsførte lægemidler, naturlægemidler samt stærke vitaminer og mineraler. I interaktionsbeskrivelserne skelnes som udgangspunkt ikke mellem forskellige dispenseringsformer. For udvalgte lægemidler skelnes dog mellem dermatologiske og systemiske formuleringer. Handelsnavnene for stærke vitaminer og mineraler, naturlægemidler samt lægemidler som ikke figurerer på medicinpriser.dk (dvs. SAD præparater) kan ikke findes på interaktionsdatabasen.
Interaktionsdatabasen omhandler ikke kosttilskud, vacciner, parenteral ernæring, elektrolytvæsker, lægemidler uden systemisk effekt og priktest (ALK).
Ja, du kan slå både lægemidler, naturlægemidler, stærke vitaminer, mineraler og enkelte frugtjuice op.
Naturlægemidler er en særlig gruppe lægemidler, der typisk indeholder tørrede planter eller plantedele, udtræk af planter eller andre naturligt forekommende bestanddele. Naturlægemidler er i lovgivningen defineret som "lægemidler, hvis indholdsstoffer udelukkende er naturligt forekommende stoffer i koncentrationer, der ikke er væsentligt større end dem, hvori de forekommer i naturen". Naturlægemidler skal godkendes af Lægemiddelstyrelsen inden de må sælges.
Stærke vitaminer og mineraler er en gruppe lægemidler, hvis indholdsstoffer udelukkende er vitaminer og/eller mineraler, og hvor indholdet af vitamin eller mineral er væsentligt højere end det normale døgnbehov hos voksne mennesker. Stærke vitaminer og mineraler kan kun godkendes til at forebygge og helbrede såkaldte mangeltilstande (og altså ikke til at behandle sygdomme). Stærke vitaminer og mineraler må kun sælges i Danmark, hvis de er godkendt af Lægemiddelstyrelsen.
Ja, du kan søge på så mange lægemidler/indholdsstoffer, du ønsker samtidig. Det gør du ved at bruge søgeboksen til højre på forsiden med overskriften ”Søg på flere præparater i kombination”. Her kan du tilføje flere felter med knappen nederst. Hvis du søger på kombinationer med mere end to slags lægemidler/indholdsstoffer, skal du være opmærksom på, at du ikke kun får ét resultat, men et antal 1+1 kombinationer. Et eksempel: Hvis du søger på samtidig brug af en p-pille, et blodtrykssænkende lægemiddel og et sovemiddel, får du 3 mulige resultater:
A: kombinationen af p-pille og blodtrykssænkende lægemiddel
B: kombinationen af p-pille og sovemiddel
C: kombinationen af blodtrykssænkende lægemiddel og sovemiddel
Du får de parvise kombinationer, der er videnskabeligt undersøgt.
Nej, du skal ikke angive dosis (500mg paracetamol) eller interval (2xdaglig), når du skal søge på et præparat eller indholdsstof. Det er kun selve præparatnavnet eller navnet på indholdsstoffet, du skal skrive. Vælg eventuelt bare navnet fra listen.
Det er desværre sådan, at der indtil videre kun kan søges på indholdsstof, når det gælder naturlægemidler.
Dette sker, når du søger på et kombinationspræparat. Når du søger på et kombinationspræparat, får du præsenteret et resultat for hvert af disse indholdsstoffer.
Indholdet i databasen er resultatet af grundige vurderinger af videnskabelige artikler og konklusioner fra humane forsøg. Hvis du kun får én interaktion på trods af, at du har indtastet flere præparater eller indholdsstoffer, skyldes det, at der endnu ikke er beskrevet (eller fundet) interaktioner af de andre indholdsstoffer i den videnskabelige litteratur.
På Lægemiddelstyrelsens hjemmeside, og i månedsbladet Rationel Farmakoterapi, juni 2015.
|
|
Lægemiddelstyrelsen
Axel Heides Gade 1
2300 København S
Tlf.nr 44 88 95 95
|
|
|
|
|
Interaktionsoplysninger
|
|
|
|
|
|
|
1. Præparat: Evo-Conti - Aktive indholdsstoffer: gestagen, østrogen |
|
|
|
Interaktionsoplysninger for gestagen og phenobarbital |
|
Phenobarbital kan nedsætte plasma kocentrationen af gestagen pga. enzyminduktion.
moderat
begrænset dokumenteret
kønshormoner, gestagen gestagen antiepileptika, barbiturater phenobarbital, primidon
Phenobarbital øger omsætningen af gestagen. Da primidon omsættes til phenobarbital må man forvente at primidon har tilsvarende inducerende virkning på gestagen. Det anbefales at anvende en anden form for antikonception under og en måned efter ophør med phenobarbital eller primidon. Der er i litteraturen ikke fundet yderligere referencer, som beskriver
interaktion mellem antiepileptika, barbiturater og kønshormoner, gestagen.
Litteraturgennemgang - Vis
Gestagen og phenobarbital Samtidig administration af orale kontraceptiva og enzym-inducerende antikonvuIsiv behandling, primært phenobarbital, phenytoin og primidon, kan resultere i terapisvigt af orale kontraceptiva, Mattson RH, Cramer JA et al, 1986. I et prospektivt studie omhandlende 5 epileptikere i langvarig antikonvulsiv behandling i kombination med lavdosis antikonceptiva sås fald i serum koncentrationen for levonorgestrel, Back DJ, Bates M et al, 1980. Supplerende litteratur: Bartoli A, Gatti G et al, 1997; Anderson GD, 1998; Kutt H og Louis S, 1972; Shane-McWhorter L, Cerveny JD et al, 1998; Szoka PR og Edgren RA, 1988.
Bartoli A;Gatti G;Cipolla G;Barzaghi N;Veliz G;Fattore C;Mumford J;Perucca E, Epilepsia, 1997, 38:702-707; A double-blind, placebo-controlled study on the effect of vigabatrin on in vivo parameters of hepatic microsomal enzyme induction and on the kinetics of steroid oral contraceptives in healthy female volunteers PURPOSE: This study was conducted to determine whether vigabatrin affects in vivo indices of hepatic microsomal enzyme activity and the pharmacokinetics of steroid oral contraceptives in healthy subjects. METHODS: Under double-blind conditions, 13 female healthy volunteers received, in random order and with a washout interval of > or = 4 weeks, two oral 4-week treatments with vigabatrin (VGB) (maintenance dosage, 3,000 mg daily) and placebo, respectively. The clearance and half-life of antipyrine (a broad marker of drug oxidation capacity), the urinary excretion of 6-beta-hydroxycortisol (a selective marker of cytochrome CYP3A-mediated oxidation), and the activity of serum gamma- glutamyltransferase (a nonspecific index of microsomal enzyme activity) were determined after 3 weeks of each treatment. The single-dose kinetics of a combined oral contraceptive containing 30 micrograms ethinyl estradiol and 150 micrograms levonorgestrel were also determined after 3 weeks of treatment by specific radioimmunologic assays. RESULTS: VGB treatment had no influence on antipyrine clearance (28 +/- 5.6 vs. 30 +/- 4.5 ml/h/kg on placebo), antipyrine half-life (15.5 +/- 3.5 vs. 14.1 +/- 2.1 h), urinary 6-beta-hydroxycortisol excretion (488 +/- 164 vs. 470 +/- 228 nmol/ day), 6-beta- hydroxycortisol-to-cortisol concentration ratio (6.8 +/- 3.1 vs. 6.1 +/- 3.1) and serum gamma-glutamyltransferase activity (12 +/- 3 vs. 11 +/- 3 IU/L). No difference in pharmacokinetic parameters between VGB and placebo sessions were found for ethinyl estradiol (half-life, 12.5 +/- 3.2 vs. 13.9 +/- 3.2 h; AUC, 874 +/- 301 vs. 939 +/- 272 ng/ L/h) and levonorgestrel (half-life, 17.7 +/- 5.2 vs. 23.1 +/- 9.8 h; AUC, 27.5 +/- 9.6 vs. 30.0 +/- 12.0 micrograms/L/h). Two subjects, however, showed a 50 and a 39% reduction in ethinyl estradiol AUC during VGB treatment. CONCLUSIONS: At therapeutic dosages, VGB did not modify in vivo indices of hepatic microsomal enzyme activity and did not interfere significantly with the CYP3A-mediated metabolism of ethinyl estradiol and levonorgestrel. Based on these data, VGB is unlikely to affect consistently the efficacy of steroid oral contraceptives or interact pharmacokinetically with drugs that are eliminated mainly by oxidative pathways, particularly those involving cytochrome CYP3A Anderson GD, Ann Pharmacother, 1998, 32:554-563; A mechanistic approach to antiepileptic drug interactions OBJECTIVE: To describe the primary types of antiepileptic drug (AED) interactions by using a mechanistic approach. DATA SOURCES: A literature search was performed using MEDLINE and bibliographies of recent review articles and published abstracts. DISCUSSION: AEDs are associated with a wide range of drug interactions, including hepatic enzyme induction and inhibition and protein-binding displacement. Hepatic induction by AEDs affects the metabolism of a limited number of drugs with low therapeutic indices. Anticipation of induction interactions and careful clinical monitoring may alleviate potential problems. Most commonly used AEDs are eliminated through hepatic metabolism catalyzed by the cytochrome P450 (CYP) and uridine diphosphate glucuronosyltransferase (UGT) enzymes. Phenytoin, phenobarbital, and carbamazepine induce CYP and UGT enzymes. Lamotrigine is a weak inducer of UGT. Valproate is a broad-spectrum inhibitor of UGT enzymes, epoxide hydrolase, and CYP2C enzymes. Felbamate induces CYP3A4, but inhibits CYP2C19 substrates. Topiramate inhibits only CYP2C19 substrates. Ethosuximide, gabapentin, tiagabine, and vigabatrin are neither inducers nor inhibitors of drug metabolism. Hepatic enzyme inhibition usually occurs because of competition at the enzyme site. Knowledge of the specific metabolic enzymes involved in the metabolism of AEDs allows clinicians to predict potential interactions. CONCLUSIONS: By understanding the mechanisms of drug interactions, the pharmacist can play a key role in patient care by anticipating and preventing AED drug interactions Kutt H;Louis S, Drugs, 1972, 4:256-282; Anticonvulsant drugs. II. Clinical pharmacological and therapeutic aspects Summary: Generally, the efficacy of an anticonvulsant drug is a function of the intensity of the seizure process and the drug concentration in plasma and tissues. Because of the variability of the seizure process among individuals, a universally effective drug plasma level is not to be expected. Rather a 'desirable' plasma level range for each drug can be defined, the lower limits being those levels above which the majority of patients are well controlled, the upper limits being determined by the onset of drug intoxication. With the onset of administration of anticonvulsants in average doses, the maximum plasma levels and effect are reached only after several days or with some drugs, after several weeks of therapy. The lag time can be reduced with loading doses in the case of phenytoin or phenobarbitone (2 to 3 times the usual dose). For maintenance therapy phenytoin and phenobarbitone may be given in a single daily dose without marked fluctuations in the plasma levels. Some variations in the plasma levels relative to particular doses do occur, but in the majority of patients predictable ranges of plasma levels relative to doses can be defined. Marked deviations from these expected ranges are however, not infrequent. Low levels are most frequently caused by patients' failure to take the drug regularly. Rare causes for low plasma levels are malabsorption of the drug, or unusually rapid drug metabolism or elimination. High levels may be caused by ingestion of greater than the prescribed dose, by impaired drug metabolism or elimination (genetic or constitutional), or because of interactions with other drugs. Elevation of phenytoin plasma level to the toxic range has been caused by a number of drugs, most predictably with disulfiram, sulthiame and isoniazid. When the interfering drug cannot be discontinued, the phenytoin dosage must be reduced and a new dose titrated using the plasma level as the indicator. In the treatment of petit mal, the order of preference of drugs is based on efficacy and safety, with ethosuximide the drug of choice, followed in order by trimethadione, para-methadione, methsuximide and phensuximide. In grand mal and focal epilepsies, phenytoin and phenobarbitone are the best understood and successful drugs. Primidone is also very effective. Carbamazepine can be used as an alternative. A number of other agents are available for use in combination with the prime drugs in highly refractory cases, or alone when the major drugs are contra-indicated. ACTH, or if this fails, diazepam or nitrazepam, can be used to abolish seizures in infantile spasms. Diazepam is the drug of choice in status epilepticus; given intravenously in status grand mal, or intramuscularly or intravenously in status petit mal and status focal seizures. Adverse effects of anticonvulsants can be divided into three groups: those which are a result of intoxication and which are related to elevated plasma levels. These include nystagmus, sedation and unsteadiness, and are usually, but not inevitably, a consequence of overdosage. The second category includes the side-effects, which occur as by-products of the pharmacological action of the drugs when used in the usual doses and with plasma levels in the desirable range. They may be more severe with higher doses. Frequent among these are gum hypertrophy with phenytoin, photophobia with trimethadione and depression of folate with hydantoins and barbiturates. Idiosyncratic reactions comprise the third category of unwanted effects; these are unpredictable, are unrelated to dose or plasma level and presumably occur on an allergic basis. Most frequent are skin rashes, and most dangerous are blood dyscrasias. The dysmorphogenic effects, the effects on the pregnant mother and on the newborn are reviewed. Szoka PR;Edgren RA, Fertil Steril, 1988, 49:31S-38S; Drug interactions with oral contraceptives: compilation and analysis of an adverse experience report database Over 700 alleged OC/drug interactions were reported for antituberculous drugs, other antibiotics, anticonvulsants, antidepressants, and analgesics. Fewer than ten reports of OC/drug interactions were found involving antihistamines, thyroid hormone, vitamin C, antacids, ulcer medication, or diuretics. These may represent a set of OC/drug interaction problems that need to brought into medical awareness. Pregnancy is the first event reported when OCs appear to interact with another drug. However, menstrual disturbances are reported more often. BTB is the most frequently reported menstrual disturbance: it has been considered a warning signal that OC efficacy may be compromised. In such circumstances, contraceptive backup may be warranted. Reports of interference with OC efficacy have been most common for drugs used to treat tuberculosis, epilepsy, and depression, so patients and their physicians should be aware of potential problems. However, the average woman is more likely to encounter antibiotics, analgesics, and antihistamines, and current package inserts contain appropriate warnings. In recent years, prescriptions for low-estrogen OCs have outnumbered those for high-dose preparations. Many physicians became concerned that there was an increased risk of OC drug failure with the low-dose products. The database does not seem to suggest that this has happened. The dose of estrogen is not correlated with total adverse experience reports, time of appearances of the first adverse experience reports, or rate of reporting of the interactions. Likewise, reports of potential interactions with menstrual disturbances are not correlated with lower estrogen doses in OCs. There is, however, an association between low-estrogen OCs and recently reported pregnancies attributed to OC/drug interactions.(ABSTRACT TRUNCATED AT 250 WORDS) Shane-McWhorter L;Cerveny JD;MacFarlane LL;Osborn C, Pharmacotherapy, 1998, 18:1360-1364; Enhanced metabolism of levonorgestrel during phenobarbital treatment and resultant pregnancy Levonorgestrel implants (Norplant) are an alternative to oral contraceptives and medroxyprogesterone acetate intramuscular injections. An interaction may exist between levonorgestrel and agents that induce the hepatic microsomal enzyme system. A 21-year-old woman with a history of a seizure disorder, treated with phenobarbital, who received levonorgestrel implants became pregnant. After a normal delivery, she took oral contraceptives concomitantly with phenobarbital. Although she was educated about the importance of a backup method of contraception, the woman again became pregnant and delivered twins. A recent national survey of neurologists and obstetricians was conducted evaluating prescriber knowledge of interactions between oral contraceptives and anticonvulsants. Only 4% of neurologists and zero percent of obstetricians knew all the interactions between the six most commonly prescribed anticonvulsants and oral contraceptives. This case supports the importance of continued patient and prescriber education regarding the possibility of drug-drug interactions in women taking anticonvulsants and hormonal contraceptives Back DJ;Bates M;Bowden A;Breckenridge AM;Hall MJ;Jones H;MacIver M;Orme M;Perucca E;Richens A;Rowe PH;Smith E, Contraception, 1980, 22:495-503; The interaction of phenobarbital and other anticonvulsants with oral contraceptive steroid therapy In a group of 5 women on long-term anticonvulsant and oral contraceptive therapy, the plasma ethynylestradiol (EE) concentration on 50 microgram EE daily was 11.1 +/- 4.5 pg/ml. These values were at the lower end of the range found in normal women in this laboratory taking 30 microgram EE daily (6-190 pg/ml). Four women have been studied prospectively for 3 months, over 1 cycle before and 2 cycles during phenobarbital 30 mg b.i.d. therapy. Significant falls in the plasma EE concentration were seen in two women (from 104.8 +/- 13.4 to 37.7 +/- 2.0 pg/ml and from 125.6 +/- 23.8 to 34.8 +/- 6.7 pg/ml p less than 0.01) and breakthrough bleeding was seen in both women. No changes in plasma concentrations of follicle stimulating hormone, progesterone, norethindrone or norgestrel were seen. There was a significant increase in the sex hormone binding globulin capacity from 100.7 +/- 5.8 to 133.3 +/- 1.2 nmoles/1 (p less than 0.05). These changes are consistent with the known microsomal enzyme inducing effect of phenobarbital Mattson RH;Cramer JA;Darney PD;Naftolin F, JAMA, 1986, 256:238-240; Use of oral contraceptives by women with epilepsy Oral contraceptives have not been associated with exacerbation of epilepsy despite warnings in package inserts. No clinical study has provided scientific evidence of worsening of seizures in epileptic women who use oral contraceptives, and improvement in seizure control has occurred in some cases. The main concern about use of oral contraceptives in this population is their effectiveness in preventing conception. Failure rates are higher in groups of women taking enzyme- inducing antiepileptic drugs. The degree of increased metabolism of estrogen and progestin components is highly variable and unpredictable among individuals. Use of higher doses increases protection against conception but also increases the risk of side effects, particularly in patients in whom no enzyme induction occurs. The strength of hormones in the pill should be selected individually when initiating use. Some women may require higher doses for full contraceptive effect
|
|
|
|
|
|